综述：揭秘肺动脉高压：PANoptosis 与血管炎症的交互作用新发现

为探究肺动脉高压（PAH）发病机制，研究人员聚焦 PANoptosis 与炎症的关系，发现二者相互作用促进 PAH 进展，为治疗提供新方向。

　　肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）是一种复杂且严重的心血管疾病，如同隐藏在身体内的 “定时炸弹”，严重威胁着人们的健康。目前，其治疗效果和预后都不太理想，就像在黑暗中摸索，难以找到有效的治疗方向。据相关临床研究显示，PAH 患者的平均生存时间较短，中国的 PAH 总体患病率也不容小觑。而且，现有的临床治疗手段主要是通过扩张血管来降低肺动脉压力，但这并不能从根本上解决问题，整体治疗效果远未达到预期。

在这样的背景下，为了深入了解 PAH 的发病机制，找到更有效的治疗方法，湖南中医药大学等机构的研究人员开展了关于 PAH 中 PANoptosis（一种描述多种程序性细胞死亡同时激活和相互作用的现象）与血管周围炎症反应相互作用的研究。该研究成果发表在《Apoptosis》杂志上，为 PAH 的研究和治疗开辟了新的道路。

研究人员在开展此项研究时，运用了多种技术方法。他们通过对大量文献的综合分析，梳理了 PAH 相关的细胞死亡和炎症反应的研究进展。同时，借助细胞实验和动物模型实验，观察不同细胞死亡模式以及炎症反应在 PAH 中的变化。例如在细胞实验中，研究细胞的凋亡、焦亡和坏死性凋亡等过程；在动物模型实验中，以 MCT 诱导的 PAH 大鼠模型为研究对象，分析相关指标的变化。

研究结果主要包括以下几个方面：

1. PANoptosis 的分子机制：凋亡、坏死性凋亡和焦亡在 PAH 中起着关键作用，且三者在分子机制层面紧密相连。caspase-8（casp-8）被认为是这三种细胞死亡方式相互作用的关键证据，它具有促进死亡和促进生存的双重功能，能调节细胞死亡途径的转换。RIPK1 是三种细胞死亡相互作用的主要节点，它参与了不同形式的细胞死亡过程。基于这些相互作用，可以推测 PANoptosis 存在于 PAH 中。PANoptosis 是由 caspases 和 RIPKs 驱动的炎症性裂解细胞死亡途径，由 PANoptosome 调节，包括 ZBP1-、AIM2-、RIPK1-、NLRP12 - 和 NLRC5-PANoptosome 等五种类型。
2. PANoptosis 在 PAH 中的作用：现有研究表明，凋亡、焦亡和坏死性凋亡可促进肺血管细胞的表型和活性转化，进而推动血管重塑。由此可以推断，PANoptosis 参与了 PAH 中血管重塑的形成。在 PAH 中，肺血管细胞存在多种异常变化。肺动脉内皮细胞（PAECs）在疾病早期呈现促凋亡状态，后期转变为抗凋亡表型；肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）发病后则表现出抗凋亡表型。同时，焦亡在 PAH 的病理生理变化中具有重要意义，它通过多种信号通路参与血管重塑。虽然对坏死性凋亡在 PAH 中的机制研究有限，但普遍认为它存在于 PAH 中并促进血管重塑，且 RIPK3 介导的坏死性凋亡与 PAH 的预后相关。此外，研究还发现一些分子机制与 PAH 中的 PANoptosis 有关，如 STING 可诱导 PANoptosis，FUNDC1 则能抑制其激活。
3. 血管周围炎症在 PAH 中的作用：细胞因子和趋化因子在 PAH 的发生和发展中起着重要作用。白细胞介素 - 1（IL-1）家族中的 IL-1β 是参与病理性肺血管重塑的关键炎症介质；IL-6 是 PAH 发病的独立危险因素，其水平与右心室功能和 PAH 的严重程度及预后相关；IL-18 与 PAH 密切相关，但其具体作用机制仍有待进一步明确。趋化因子如 MCP-1（CCL2）、CCL5、CX3CL1 等，通过与相应受体的信号转导，促进免疫细胞向肺部浸润，参与 PAH 的病理过程。
4. PANoptosis 与血管周围炎症的相互作用：PANoptosis 是一种独特的炎症性死亡模式，与炎症密切相关，可能参与 PAH 的病理生理变化。焦亡可释放炎症因子，加剧炎症反应和血管重塑；IL-1β 介导的焦亡可诱导凋亡，IL-6 则能诱导 PASMCs 的凋亡抵抗；坏死性凋亡被认为是一种炎症性死亡形式，其异常激活可能触发炎症，RIPK3 介导的坏死性凋亡参与了 PAH 中 DAMPs 的产生，增加了炎症水平。IRF1 和 HMGB1 等分子在 PANoptosis 和炎症之间起到了桥梁作用，IRF1 可激活多种 PANoptosis，HMGB1 既能导致炎症因子增加，又能介导 PANoptosis 的发生。

研究结论表明，PAH 是一种由多种异质性原因驱动的进行性恶性疾病，对全球尤其是低收入和中等收入国家造成了沉重的负担。程序性细胞死亡和炎症反应是 PAH 的主要发病机制，其中凋亡、坏死性凋亡、焦亡与 PAH 的发生和预后密切相关。PANoptosis 通过介导 PANoptosome，诱导上述三种死亡模式，在炎症和免疫反应中发挥着重要作用，它与炎症在 PAH 中可能存在协同或合作关系。

这项研究的意义重大，它为 PAH 的病理生理机制提供了新的见解，揭示了 PANoptosis 和炎症之间的复杂关系，为后续探索 PAH 的治疗方法提供了新的思路。虽然目前针对 PANoptosis 在 PAH 中的研究还存在一些局限性，如靶向药物可能存在非特异性调节、影响免疫功能等问题，但随着研究的不断深入，有望通过干扰 PANoptosome 的组成部分或上游因素，实现对 PAH 的精准治疗，为众多 PAH 患者带来新的希望。