阿扎胞苷联合 HAG 方案治疗初诊和复发 / 难治性急性髓系白血病的新突破

研究人员评估阿扎胞苷联合 HAG 方案（HAGA）治疗 AML 的疗效与安全性，发现该方案缓解率高且安全性良好。

　　《阿扎胞苷联合 HAG 方案治疗初诊和复发 / 难治性急性髓系白血病：一项前瞻性队列研究》解读

在血液疾病的领域中，急性髓系白血病（AML）犹如一颗 “定时炸弹”，时刻威胁着人们的健康。AML 是成人中最常见的急性白血病类型，而且随着年龄增长，它的发病率不断攀升，预后也越来越差。目前，虽然高剂量化疗和造血干细胞移植是标准治疗手段，但对于老年或身体状况不佳的患者来说，这些治疗方法往往 “力不从心”，因为它们对患者的身体条件要求极为苛刻。

传统的 “7+3” 化疗方案作为 AML 的一线诱导治疗方案，虽然能在新诊断的患者中达到 60 - 85% 的完全缓解（CR）率，但其早期死亡率风险却在 5 - 15% 之间，如同在 “钢丝” 上行走，危险重重。并且，相当一部分患者对初始治疗没有反应，或者在达到 CR 后复发，这使得寻找更有效、更安全的治疗方案迫在眉睫。

在此背景下，中国医学科学院血液病医院的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们评估了阿扎胞苷（Azacitidine，Aza）联合 HAG（高三尖杉酯碱 HHT、低剂量阿糖胞苷 ARA - C、粒细胞集落刺激因子 G - CSF）方案（简称 HAGA）作为诱导化疗在成人 AML 患者中的疗效和安全性。该研究成果发表在《Annals of Hematology》杂志上。

为了开展这项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。他们前瞻性地纳入了 2019 年 6 月至 2022 年 10 月在中国医学科学院血液病医院再生医学门诊就诊的非早幼粒细胞 AML 患者，这些患者构成了研究的样本队列。研究过程中，对患者进行了全面的检查，包括骨髓细胞形态学、流式细胞术免疫分型、细胞遗传学、融合基因和基因突变检测等。在疗效评估方面，依据国际工作组（IWG）的标准，综合多种检测手段评估疾病缓解情况，如多参数流式细胞术检测微小残留病（MFC - MRD）和定量聚合酶链反应（qPCR）检测分子微小残留病（Mol - MRD）等。

下面让我们来看看具体的研究结果：

• 患者情况：共纳入 71 例患者，中位年龄 46 岁（14 - 66 岁），其中 85.9%（61/71）为新诊断 AML（ND - AML），14.1%（10/71）为复发 / 难治性（R/R）AML。根据 2022 年欧洲白血病网（ELN）风险推荐，25.4%（18/71）、25.4%（18/71）和 49.2%（35/71）的患者分别处于不良、中等和良好风险组。54.9%（39/71）的患者核型正常，仅 5 例（7%）患者在基线时与髓系肿瘤密切或潜在相关的基因无突变1。
• 治疗过程：所有患者都完成了第一个周期的 HAGA 方案治疗。第一个周期后，有 1 例患者因骨髓抑制期出血事件死亡，4 例患者选择了异基因造血干细胞移植（allo - HSCT），4 例因个人原因偏离方案，2 例因经济等原因停止治疗。剩余 60 例患者接受了第二个周期的 HAGA 方案治疗。在巩固阶段，19 例患者进行了 allo - HSCT，还有部分患者出现了不同情况，如方案偏离、停止治疗、死亡等2。
• 治疗效果：HAGA 方案作为诱导化疗，总体队列的复合完全缓解（CRc，由 CRi 和 CR 组成）率达到 85.9%（61/71），其中 CR 占 71.8%（51/71），CRi 占 14.1%（10/71）。ND - AML 和 R/R - AML 患者的 CRc 率没有差异（86.9% VS 80.0%，p = 0.6244）。更重要的是，HAGA 方案诱导化疗后，CRc 且微小残留病阴性（MRD - negative）的比例为 76.1%，新诊断和复发 / 难治性患者之间无差异（78.7% vs. 60%，p = 0.237）。接受第二个疗程 HAGA 方案的患者比第一个疗程的患者获得了更高的 CRc 率和 MRD 阴性率。不同风险组的患者在 CRc 率（66.7% vs. 100% vs. 97.1%，p = 0.0016）和 MRD 阴性率（44.4% vs. 100% vs. 91.4%，p < 0.001）上存在显著差异，不良风险组的缓解率低于其他组34。
• 生存情况：中位随访 20.5 个月时，中位总生存期（OS）和无病生存期（DFS）均未达到。估计 12 个月的 OS 率为 83.3%（95% CI：70.9 - 90.8%），24 个月的 OS 率为 65.4%（95% CI：48.4 - 78.0%）；估计 12 个月的 DFS 率为 73.1%（95% CI：58.5 - 83.2%），24 个月的 DFS 率为 59.0%（95% CI：42.3 - 72.3%）。在亚组分析中，ND - AML 患者的中位 OS 和 DFS 也未达到，R/R AML 患者的中位 OS 为 14.9 个月（95% CI：1.6 - 28.3），DFS 为 11.5 个月（95% CI：3.2 - 19.9），OS 和 DFS 率显著降低。达到 MRD 阴性状态与良好的 OS 和 DFS 相关567。
• 细胞遗传学和分子特征：对 CRc 且 MRD 阴性患者和非 CRc 或 CRc 且 MRD 阳性患者进行基线细胞遗传学和分子特征分析，发现两组常见突变基因存在差异，但基线时体细胞突变数量无差异。携带核心结合因子急性髓系白血病（CBF - AML）相关基因的患者对 HAGA 方案反应良好，部分基因如 NPM1、FLT3 - ITD 突变的患者在治疗后变异等位基因频率（VAF）也有明显变化89。
• 不良反应：≥10% 患者发生的非血液学不良反应包括发热性中性粒细胞减少（19.1%）、恶心（18.3%）、出血（15.7%）等，最常见的≥3 级不良反应为发热性中性粒细胞减少（19.1%）、感染（11.9%）和便秘（4.3%）。1 例患者在第一个周期 HAGA 方案治疗后死于出血。第二个疗程 HAGA 治疗后中性粒细胞恢复时间比第一个疗程更短10。

研究结论和讨论部分显示，HAGA 方案为 AML 患者提供了一种新的治疗选择。在 ND - AML 患者中，HAGA 方案诱导化疗的 CRc 率与传统 “7 + 3” 方案相当，但早期死亡率显著降低，且 MRD 阴性的 CRc 率与 venetoclax 联合强化疗方案相近。对于 R/R AML 患者，HAGA 方案也展现出较高的 CRc 率和 MRD 阴性率，中位 OS 为 14.9 个月，这意味着该方案可使患者获得高质量缓解和生存期延长，同时避免蒽环类药物的毒性，为无法使用 venetoclax 的患者提供了替代方案。

然而，该研究也存在一些局限性。这是一项单中心、前瞻性队列研究，且队列中一半患者具有良好的分子特征，可能影响研究结果，需要更大规模的比较研究来验证。此外，R/R 患者样本量仅 10 例，限制了研究结果对这一群体的推广性。HAGA 方案获得高缓解率的机制尚不明确，还需要进一步深入的分子研究来解释。未来，探索不同剂量或治疗持续时间的 HAGA 方案，可能有助于优化治疗效果，进一步减少副作用。

总的来说，这项研究为 AML 患者的一线治疗提供了新的策略，但还需要更多科学严谨的临床试验来进一步证实其疗效，为 AML 患者带来更多的希望。