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研究人员探究尼洛替尼治疗慢性髓性白血病（CML）时对银屑病的影响，发现其可使银屑病完全消退，为相关治疗提供新思路。
《尼洛替尼治疗慢性髓性白血病伴银屑病患者的研究解读》
在过去的二十多年里，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，彻底改变了慢性髓性白血病（CML）的治疗格局。曾经，CML 被视为难以攻克的顽疾，患者的生命健康受到严重威胁。但 TKI 的问世，让 CML 患者看到了希望，如今他们的预期寿命已与普通人群相近。然而，长期使用 TKI 并非一帆风顺。就像给患者打开了一扇通往希望的门，却又在门后设置了一些障碍。TKI 治疗会带来各种各样的不良反应（AEs），这些不良反应不仅影响患者的生活质量，还可能导致患者中断治疗，影响疾病的控制效果。
在众多的 TKI 药物中，尼洛替尼是常用的一种。它在治疗 CML 的过程中，除了带来一些常见的如代谢变化等不良反应外，还可能引发皮肤相关的不良反应。此前，已有文献报道过在使用尼洛替尼治疗期间出现银屑病的病例，但事情总有意外的一面。来自捷克 Masaryk 大学医学院附属布尔诺大学医院内科血液学和肿瘤学系的研究人员 Tomá? Horňák、Daniela ?á?ková 和 Ji?í Mayer，对尼洛替尼与银屑病之间的关系产生了浓厚兴趣，他们想知道，这种药物对银屑病到底有没有不一样的影响呢？于是，他们开展了一项研究，并将研究成果发表在了《Annals of Hematology》杂志上。
为了进行这项研究，研究人员详细记录了一位患者的治疗过程。这是一位 1959 年出生的女性，她在 2012 年 11 月被诊断为慢性期 CML，同时她还有着银屑病病史，从 2011 年起就饱受银屑病的折磨，皮肤和关节都受到了影响。研究人员通过长期跟踪观察患者在使用尼洛替尼治疗 CML 过程中，银屑病症状的变化情况，来探究尼洛替尼对银屑病的作用。
下面我们来看看具体的研究结果：
尼洛替尼治疗使银屑病迅速消退
患者在接受羟基脲和阿那格雷细胞减灭治疗的短期疗程后，开始使用尼洛替尼（300mg，每日两次）作为一线治疗。令人惊喜的是，在 2012 年 12 月开始使用尼洛替尼治疗后的 1 个月内，患者所有的银屑病皮损都迅速且完全地消退了。这一结果让患者和医生都感到意外，原本用于治疗 CML 的药物，竟然对银屑病有如此显著的效果。随着银屑病的消退，患者之前使用的甲氨蝶呤和局部皮质类固醇治疗也得以停止，并且在一段时间内没有出现皮损复发的情况。同时，患者在接受尼洛替尼治疗 1 个月、4 个月和 7 个月后，分别达到了完全血液学、细胞遗传学和主要分子学缓解。
剂量调整与银屑病复发的关联
在治疗过程中，患者出现了一些如肿胀、疲劳等低级别的不良反应，因此尼洛替尼的剂量调整为 450mg / 天。2013 年 10 月，患者因新发胸痛被送往急诊室，诊断为高血压，经过治疗后并无心脏缺血迹象。在此期间，患者达到了深度分子学缓解（DMR）。但 3 个月后，患者又被诊断出患有糖尿病，考虑到可能与尼洛替尼治疗有关，医生建议更换为其他 TKI 药物，但患者因担心银屑病复发而选择继续使用尼洛替尼，并将剂量降至 300mg / 天。然而，仅仅在剂量降低 1 周后，银屑病皮损就再次出现，无奈之下，剂量又重新调整回 450mg / 天，皮损也随之立即消退。这一系列的变化表明，尼洛替尼的剂量与银屑病的复发之间存在着密切的联系。
临床试验中的发现
2020 年，患者参加了一项全国性前瞻性研究者发起的 II 期临床试验 HALF（ClinicalTrials.gov NCT04147533），该试验旨在研究在 CML 患者达到 DMR 后，经过两步剂量降低后停用 TKI 的疗效和安全性。在试验中，患者首先将尼洛替尼剂量降低至 200mg / 天，持续 6 个月，然后第二步改为 200mg 每隔一天服用一次，持续 6 个月。这两次剂量降低患者都能很好地耐受，没有出现银屑病复发或 TKI 停药综合征，并且仍然保持着 DMR。但当尼洛替尼完全停药后，患者迅速出现了全身性的银屑病皮损复发，不得不入院治疗。此时，甲氨蝶呤治疗仅显示出部分效果。在停药观察期间，患者还被诊断出患有支气管源性癌，不过通过手术完全切除，并进行了受累野放射治疗。目前，自 2021 年 8 月停止尼洛替尼治疗后，患者一直处于稳定的无治疗缓解（TFR）状态，整体情况良好，仅有轻微的银屑病表现。
研究结论和讨论部分指出，虽然该患者成功治疗了 CML 并达到了稳定的 TFR，但这个病例也凸显了现代 CML 治疗面临的挑战。目前全球有六种 TKI 药物可供选择，每种药物的不良反应各不相同。TKI 的 “脱靶” 效应可能是导致不良反应的原因之一，即使是非致命的不良反应也会严重影响患者的生活质量和治疗依从性。此前已有文献报道过尼洛替尼治疗与银屑病之间的关联，但本次研究是首次记录尼洛替尼治疗使银屑病完全消退的病例，并且停药后皮损复发，这表明这可能是 TKI 停药综合征的一种独特症状。研究人员推测，尼洛替尼抑制的其他酪氨酸激酶可能参与了银屑病的细胞信号传导和发展过程。例如，盘状结构域受体 1（DDR1）可促进 Th17 细胞迁移，而尼洛替尼能强烈抑制 DDR1 受体酪氨酸激酶，这可能是银屑病消退的潜在机制之一。不过，银屑病的病理生理学机制仍不明确，还有待进一步研究。
此外，CML 的治疗需要根据患者的具体情况进行设计，治疗反应和毒性是影响 TKI 选择和剂量的常见变量，患者的个人偏好也起着重要作用。在整个治疗过程中，医生曾建议患者更换为伊马替尼以降低不良反应风险，但患者为避免银屑病复发而选择继续使用尼洛替尼。多年后，当患者有机会参与 TKI 停药试验时，她的想法才发生了改变。另外，虽然长期降低 TKI 剂量一般不被推荐，但在本研究中，这种尝试在维持治疗效果的同时，有可能降低不良反应的发生率，对于那些不适合或无法达到 TFR 的患者来说，这或许是一个长期的治疗目标。研究人员还计划通过 HALF 研究的结果来报告这一策略的可行性。
总的来说，这项研究为 CML 和银屑病的治疗提供了新的思路和方向。它不仅让我们看到了尼洛替尼对银屑病的独特作用，也为未来 TKI 药物的合理使用和剂量调整提供了参考依据，对临床治疗具有重要的指导意义。
研究人员开展此项研究，主要采用的关键技术方法是对患者进行长期的临床观察和治疗记录跟踪。研究对象为一位同时患有 CML 和银屑病的患者，通过详细记录患者在使用尼洛替尼不同剂量治疗过程中，CML 的治疗效果、银屑病症状的变化，以及出现的不良反应等情况，从而得出相应的研究结论。
