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为改善复发 / 难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者预后，研究分析挽救化疗和自体干细胞移植策略，发现后者有效，且前者有潜在价值。
# 免疫检查点抑制剂治疗复发 / 难治性霍奇金淋巴瘤后的新策略探索
在医学领域，经典霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma，cHL）通常被认为是一种治愈率较高的疾病。然而，仍有大约 15 - 25% 的患者在接受传统一线治疗后，病情并未得到缓解，甚至出现复发的情况。这些复发 / 难治性（relapsed/refractory，R/R）患者的治疗一直是临床上的一大难题。
以往，R/R 患者通常接受非交叉耐药的高剂量化疗（high dose chemotherapy，HDT），之后在化疗敏感的情况下进行自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，auto - SCT）。这种治疗方式虽然让部分患者实现了长期治愈，但对于那些对二线化疗无反应或 auto - SCT 后复发的患者，预后依旧很差，他们的中位总生存期（overall survival，OS）仅有 2 年。
近年来，随着医学的进步，新型药物如 brentuximab - vedotin（BV）、nivolumab 和 pembrolizumab 等的出现，为 R/R cHL 患者带来了新的希望。其中，nivolumab 和 pembrolizumab 属于程序性死亡 - 1（programmed death - 1，PD - 1）抑制抗体，也就是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，CPIs）。这些药物在一定程度上改善了患者的治疗效果，但它们的完全缓解（complete response，CR）率有限，而且无法提供持续的缓解效果。例如，BV 的总缓解率（overall response rate，ORR）为 75%，CR 率仅为 33%；nivolumab 在相关试验中的 ORR 为 69%，CR 率为 16%；pembrolizumab 的 ORR 为 72%，CR 率为 28%。并且，经过 5 年的随访发现，大约一半处于 CR 的患者最终还是会复发。因此，如何在 PD - 1 抑制治疗后，为患者找到更合适的治疗策略，成为了医学研究的重点。
基于此背景，来自 IRCCS Azienda Ospedaliero - Universitaria di Bologna 的 Cinzia Pellegrini、Beatrice Casadei 等研究人员开展了相关研究。他们的研究成果发表在《Annals of Hematology》上，为复发 / 难治性霍奇金淋巴瘤患者的治疗提供了新的思路和方向。
研究人员采用回顾性分析的方法，对 2015 年 3 月至 2022 年 10 月期间接受抗 PD - 1 治疗（pembrolizumab 或 nivolumab）的 45 例 cHL 患者进行了研究。这些患者被分为两组，队列 1（cohort 1）为对 CPI 治疗反应不满意（部分缓解（partial response，PR）、病情稳定（stable disease，SD）或疾病进展（progression disease，PD））的患者，接受挽救化疗（salvage chemotherapy，CHT）；队列 2（cohort 2）为达到至少 PR 且适合进行移植巩固的患者，接受 auto - SCT。研究人员分析了这两种治疗方法的缓解率、生存率以及不良事件。
患者情况
研究共纳入 45 例患者，队列 1 有 30 例，队列 2 有 15 例。两组患者在多数特征上无显著差异，但队列 1 中对一线治疗耐药的患者比例更高。患者群体以女性居多，中位诊断年龄为 29.9 岁，多数患者对一线 ABVD（doxorubicin，bleomycin，vinblastine，dacarbazine）治疗耐药，且在接受 CPI 治疗前经过了多种治疗，包括 auto - SCT、放疗和 BV 治疗。
CPI 治疗后的结果与毒性
队列 1 中，30 例患者在接受 CPI 治疗后，17 例（56.7%）接受单药 CHT，12 例（40%）接受多药治疗。经过评估，28 例患者中 7 例获得 CR（CRR 为 25%），7 例获得 PR，ORR 为 50%。多药治疗患者的 ORR 显著高于单药治疗患者。而且，7 例再次接受之前耐药化疗药物的患者中，5 例（71.4%）在接受抗 PD - 1 治疗后有了反应。在毒性方面，50% 的患者出现血液学副作用，31.9% 的患者出现非血液学不良事件（adverse event，AE）。该队列的中位无进展生存期（progression - free survival，PFS）为 12.8 个月，3 年 PFS 率为 42.8%，3 年 OS 率为 58%。
队列 2 中，15 例接受 auto - SCT 的患者中，14 例达到 CR（CRR 为 93.3%），7 例将 CPI 治疗获得的 PR 转化为 CR，ORR 为 93.3%。13 例可评估毒性的患者均出现血液学 AE，同时也有非血液学 AE，但多数为 2 级或以下。该队列的中位 PFS 和 OS 均未达到，3 年 PFS 率为 85.1%，3 年 OS 率为 88.9%。
研究结果表明，auto - SCT 是 CPI 治疗后至少达到 PR 的 cHL 患者的有效巩固策略，即使这些患者之前接受过多种治疗且对化疗耐药。同时，CPI 治疗似乎能使预处理严重且化疗耐药的患者对后续化疗更敏感，这可能有助于成功进行移植巩固，提高治愈的机会。
然而，该研究也存在一定的局限性，如回顾性研究设计和样本量较小等。尽管如此，它为 R/R cHL 的治疗提供了重要的现实依据。在未来，随着免疫疗法越来越多地融入一线和挽救治疗方案，明确哪些患者真正需要通过移植进行巩固治疗将成为新的研究方向。同时，研究人员也期待更有效的联合治疗方案出现，为患者带来更好的预后。
研究人员在开展此项研究时，主要采用了回顾性分析的方法。他们从研究所的电子数据库中提取患者名单，这些患者均接受过至少两个周期的单药 nivolumab 或 pembrolizumab 治疗，并且符合相应的入组标准。通过 PET 扫描和计算机断层扫描（CT）对患者的治疗反应进行评估，按照 Lugano 标准对反应进行分类，依据美国国家癌症研究所常见不良事件毒性标准（CTCAE version 4.0）对毒性进行分级。使用描述性统计方法总结患者的人口统计学和临床特征，运用多种统计检验方法对数据进行分析，利用 Kaplan - Meier 方法估计生存函数，通过 log - rank 检验进行比较，使用 Python 相关软件包完成统计分析和图表绘制。
