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为探究 TNF-α 抑制剂与癌症风险的关系，研究人员开展相关研究，发现其与白血病、淋巴瘤风险增加有关。
在医学领域，免疫抑制剂的使用一直是备受关注的话题。长期使用免疫抑制剂，就像在人体这座精密的大厦里进行一场未知后果的改造工程，可能会引发一系列意想不到的状况，其中最令人担忧的便是癌症的发生。肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）抑制剂作为生物制剂中的重要一员，由单克隆抗体免疫抑制剂构成，自 2000 年代中期和 2010 年代初期获批上市以来，虽然在治疗自身免疫性疾病方面展现出了显著的效果，但关于它的不良反应报告却接连不断。
从作用机制来看，TNF-α 作为炎症的主要介质，在维持人体免疫平衡方面起着关键作用。一旦它的生产和分泌出现异常，就如同打乱了免疫乐团的演奏节奏，整个免疫系统的平衡就会被打破。在慢性炎症状态下，TNF-α 参与组织的破坏与恢复过程，而对它的抑制或低激活，就像是给乐团的指挥捣乱，可能会导致严重疾病，白血病就是其中之一。
尽管抗 TNF-α（如依那西普（etanercept）、英夫利昔单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）和戈利木单抗（golimumab））因其对自身免疫性疾病的高效治疗作用，在临床上的使用越来越广泛，但它的安全性却一直缺乏足够的信息和证据支持。此前的研究对于 TNF-α 抑制剂与癌症风险之间的关系莫衷一是，有的研究认为它可能是癌症风险增加的危险因素，主要与皮肤恶性肿瘤相关；而有的研究却得出了相反的结论，二者之间的关系一直存在争议。
为了进一步探究 TNF-α 抑制剂与癌症风险之间的关系，来自首尔国立大学研究生院等机构的研究人员开展了一项大规模的全国性队列研究。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，为该领域提供了重要的参考依据。
研究人员从韩国国家健康保险服务（NHIS）数据库中筛选出了 2010 年 1 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日期间，新诊断为银屑病（psoriasis）或类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）且年龄≥20 岁的患者。根据是否使用 TNF-α 抑制剂，将患者分为使用者和非使用者两组。在排除了一系列不符合条件的患者后，最终确定了 1,527,949 名参与者，以此来评估 TNF-α 抑制剂使用者和非使用者的癌症风险。
在研究过程中，研究人员运用了 Cox 比例风险模型，综合考虑了年龄、性别、收入水平、Charlson 合并症指数以及其他免疫抑制药物处方等多个协变量，计算出癌症的调整后风险比（aHR）和 95% 置信区间（95% CIs），以此来评估癌症风险。
研究结果主要包括以下几个方面：
- 研究人群特征：研究共纳入 7,645 名使用者，其中银屑病患者 1,213 名，类风湿关节炎患者 6,933 名，有 504 名患者同时患有银屑病和类风湿关节炎。不同药物的使用情况为：阿达木单抗使用者 3,453 名，依那西普使用者 2,078 名，英夫利昔单抗使用者 1,687 名，戈利木单抗使用者 1,113 名。使用者的平均年龄为 45.47±14.76 岁，比非使用者年轻约 10.8 岁；使用者的性别比（男性 / 女性）为 1.39，与非使用者的 0.61 不同。在其他免疫抑制药物的使用方面，使用者和非使用者在甲氨蝶呤（58.7%）和硫唑嘌呤（4.7%）的使用比例上差异明显。
- 抗 TNF-α 使用与癌症风险的关联：总体来看，任何类型的抗 TNF-α 使用均未显示出统计学上显著增加的 aHR。在银屑病或类风湿关节炎患者中，aHR 分别为 0.91（0.65 - 1.27）和 0.92（0.81 - 1.04）。在特定部位癌症的风险方面，结直肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、乳腺癌和甲状腺癌的 aHR 均未显著增加或降低。然而，淋巴瘤和白血病的风险却显著增加。在整体使用者中，淋巴瘤和白血病的风险分别是非使用者的 1.50 倍和 2.08 倍。其中，英夫利昔单抗使用者患淋巴瘤的风险（aHR = 2.49；p<0.01）、依那西普使用者患白血病的风险（aHR = 3.87；p<0.01）以及阿达木单抗使用者患白血病的风险（aHR = 3.36；p<0.001）均显著增加。
- 敏感性测试结果：在 1:5 倾向得分（PS）匹配后的敏感性测试中，尽管匹配后的非使用者和使用者中淋巴瘤和白血病事件的数量较少（范围≤30），但英夫利昔单抗使用者患淋巴瘤的风险仍显著增加（aHR（95% CIs）为 2.72（1.13 - 6.56））。在排除一些潜在的异常值（<10% 或≥90%）后，敏感性分析显示整体使用者中淋巴瘤和白血病的 aHR 仍持续增加。随着处方期延长至 3 年，整体使用者患白血病的风险也有所增加（aHR = 2.02；p<0.05）。
在讨论部分，研究人员指出，在这项超过 150 万银屑病和类风湿关节炎患者的全国性回顾性队列研究中，除血液系统恶性肿瘤外，TNF-α 抑制剂的累积处方与癌症的发生并无关联。长期使用 TNF-α 抑制剂与英夫利昔单抗使用者患淋巴瘤、依那西普和阿达木单抗使用者患白血病的风险增加有关。
TNF-α 在癌症发展中具有多重作用，高浓度的 TNF-α 可以通过激活核因子 κB（NF-κB）通路，增强免疫反应，从而杀死癌细胞；还可以作为 CD8+细胞毒性 T 细胞和自然杀伤细胞介导癌细胞凋亡的关键效应因子，并且高剂量的 TNF-α 还能提高化疗效果。然而，生理浓度较低的 TNF-α 却会促进肿瘤的发生和生长，它可以刺激其他分泌细胞因子和细胞机制，导致 DNA 损伤，进而引发癌症；还能诱导血管生成 / 转移相关因子，为癌症生长构建组织架构；并且在肿瘤早期，它还能招募和激活促肿瘤巨噬细胞（M2 型）。因此，频繁和长期使用 TNF-α 抑制剂可能会维持较低水平的 TNF-α，从而为癌细胞的存活和发展创造有利环境。
不过，该研究也存在一些局限性。例如，无法从保险索赔数据中获取生物制剂使用的剂量反应关系和治疗窗口信息；由于参与者数量较少，未考虑多类使用者和单药使用者的癌症发生率；虽然对癌症进行了分类，但仅收集了少数癌症亚型患者的数据；研究人群可能存在选择偏倚和异质性；患者分类可能存在错误；并且未充分考虑疾病的严重程度。
总的来说，这项研究为临床医生在使用 TNF-α 抑制剂时提供了重要的参考。虽然抗 TNF-α 的处方似乎不会增加癌症的总体发病率，但由于 TNF-α 在致癌过程中的双重作用，很难完全排除 TNF-α 抑制剂与癌症之间的关联。鉴于 TNF-α 抑制可能会导致白血病和淋巴瘤，医生在开具抗 TNF-α 药物处方时，尤其是对于长期使用的情况，需要谨慎考虑。
