一线帕博利珠单抗联合化疗治疗 HER2 阴性晚期胃癌的中国亚组研究成果显著

为探究帕博利珠单抗联合化疗对 HER2 阴性晚期胃癌疗效，研究发现其可改善患者生存，安全性可控。

　　# 帕博利珠单抗联合化疗治疗 HER2 阴性晚期胃癌：中国亚组研究成果解读
在全球范围内，癌症一直是严重威胁人类健康的重大疾病。胃癌，作为其中的 “狠角色”，在 2020 年就成为了全球第五大常见癌症，新增病例超 100 万，同时也是第四大癌症死亡原因，导致 76.9 万人离世。而中国的情况更是不容乐观，新发病例和死亡病例几乎占到全球总数的一半。更糟糕的是，中国超过 30% 的胃癌患者确诊时已处于 IV 期，这一阶段的 5 年生存率还不到 10% 。

在胃癌的分子分类中，依据肿瘤组织中人类表皮生长因子受体 2（HER2）的表达情况，亚洲近 85% 的胃癌为 HER2 阴性。对于晚期和转移性 HER2 阴性胃癌患者，全身化疗联合或不联合免疫治疗是中国的标准一线治疗方案。不过，对于不同的患者，合适的治疗选择仍有待进一步探索。在此背景下，开展一项深入研究来寻找更有效的治疗方案显得尤为重要。

为了攻克这一难题，来自中国多所医院以及国外相关机构的研究人员共同参与了研究。其中包括南京天印山医院（中国药科大学）、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院、上海东方医院（同济大学医学院）等众多国内知名医院的专家 。他们聚焦于一线帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合化疗对 HER2 阴性晚期胃癌的治疗效果，开展了一项随机、3 期的 KEYNOTE-859 研究中国亚组分析，相关成果发表在《Advances in Therapy》杂志上。

在研究方法上，研究人员主要采用了以下关键技术：首先是随机分组，将符合条件的成年患者（此前未接受过治疗的晚期或转移性 HER2 阴性胃癌或胃食管交界腺癌患者）按照 1:1 的比例随机分配，分别接受帕博利珠单抗联合含氟嘧啶和铂类的化疗方案，或者安慰剂联合同样的化疗方案。其次，采用了盲法独立中心审查，依据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）评估主要终点总生存期（OS，从随机分组到任何原因导致死亡的时间）、次要终点无进展生存期（PFS，从随机分组到首次记录疾病进展或任何原因导致死亡的时间，以先发生者为准）、客观缓解率（ORR，达到完全或部分缓解的患者比例）和缓解持续时间（DOR，从首次完全或部分缓解到疾病进展或任何原因导致死亡的时间，以先发生者为准） 。此外，对安全性的评估采用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版来报告不良事件（AEs）。样本队列则来自中国内地参与研究的各中心招募的患者。

下面来看具体的研究结果：

1. 患者基线特征

研究期间，全球 KEYNOTE-859 研究共纳入 1579 名患者，其中中国内地亚组有 236 名患者（帕博利珠单抗联合化疗组 126 人，安慰剂联合化疗组 110 人）。中国亚组患者的中位年龄为 63 岁，男性占 73.7%，女性占 26.3%，所有患者均为亚洲人，且东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分多为 1。两个治疗组的基线人口统计学和疾病特征基本相似。

2. 疗效分析

• 总生存期（OS）：帕博利珠单抗联合化疗组的中位 OS 为 15.9 个月（95% 置信区间 13.2 - 19.2），安慰剂联合化疗组为 12.2 个月（95% 置信区间 10.6 - 14.1），风险比（HR）为 0.68（95% 置信区间 0.50 - 0.91）。在 PD-L1 联合阳性评分（CPS）≥1 的人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的中位 OS 为 15.8 个月，安慰剂联合化疗组为 11.9 个月，HR 为 0.64（95% 置信区间 0.46 - 0.90）。在 PD-L1 CPS≥10 的人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的中位 OS 更是高达 21.4 个月，而安慰剂联合化疗组仅为 12.1 个月，HR 为 0.51（95% 置信区间 0.30 - 0.85）。
• 无进展生存期（PFS）：帕博利珠单抗联合化疗组的中位 PFS 为 8.1 个月（95% 置信区间 6.9 - 9.6），安慰剂联合化疗组为 5.7 个月（95% 置信区间 4.5 - 6.5），HR 为 0.65（95% 置信区间 0.48 - 0.88）。在不同 PD-L1 表达水平的亚组中，同样显示出帕博利珠单抗联合化疗的优势，如 PD-L1 CPS≥10 人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的中位 PFS 为 9.6 个月，而安慰剂联合化疗组为 5.7 个月，HR 为 0.45（95% 置信区间 0.27 - 0.74）。
• 客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）：帕博利珠单抗联合化疗组的 ORR 为 69.0%，安慰剂联合化疗组为 45.5%。在不同 PD-L1 表达亚组中，帕博利珠单抗联合化疗组的 ORR 也均高于安慰剂联合化疗组，如 PD-L1 CPS≥10 人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的 ORR 达到 80.0%，而安慰剂联合化疗组为 47.5%。两组的 DCR 分别为 88.9% 和 83.6% 。
• 缓解持续时间（DOR）：帕博利珠单抗联合化疗组的中位 DOR 为 8.2 个月，安慰剂联合化疗组为 5.5 个月。在不同 PD-L1 表达亚组中，帕博利珠单抗联合化疗组的中位 DOR 也更长，如 PD-L1 CPS≥10 人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的中位 DOR 为 11.1 个月，而安慰剂联合化疗组为 6.9 个月。

3. 安全性

任何原因导致的不良事件在帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的发生率分别为 100% 和 97.3%。治疗相关不良事件在两组的发生率分别为 100% 和 94.5%，其中 3 - 5 级事件的发生率分别为 65.6% 和 49.1%。常见的治疗相关不良事件包括血小板计数下降、天冬氨酸转氨酶升高、贫血等 。免疫介导的不良事件和输液反应在帕博利珠单抗联合化疗组的发生率为 34.4%，安慰剂联合化疗组为 16.4%，多数为 1 - 2 级，且未出现因免疫介导不良事件或输液反应导致的死亡。

研究结论和讨论部分指出，该研究的中国亚组分析结果与全球人群的研究结果基本一致，表明一线帕博利珠单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗，可显著改善中国内地 HER2 阴性晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者的疗效，且安全性可控。这一结果为中国晚期 HER2 阴性胃癌患者提供了更有效的一线治疗选择，进一步支持了帕博利珠单抗联合化疗在该领域的临床应用。不过，研究也存在一定局限性，如中国亚组样本量相对较小，终点分析为描述性且未进行正式统计检验等。但总体而言，该研究成果为胃癌的临床治疗带来了新的希望和方向，对未来进一步优化胃癌治疗策略具有重要意义。