帕金森病嗅觉障碍新发现：COMT 介导的多巴胺代谢异常起关键作用

研究人员为探究帕金森病（PD）嗅觉障碍机制，研究多巴胺代谢，发现 COMT 功能异常，或可助力早期诊断。

　　帕金森病，这个名字大家或许并不陌生，它是一种常见的神经退行性疾病，给患者的生活带来极大困扰。想象一下，原本能够自如活动、尽情享受美食香气的人，却因为帕金森病，逐渐失去了这些能力，不仅身体运动变得迟缓、僵硬，就连嗅觉也开始变得迟钝，曾经熟悉的香味变得模糊不清。这背后的原因究竟是什么呢？

一直以来，帕金森病的诊断主要依赖于运动症状，但这些症状往往在疾病进展 10 - 20 年后才出现，导致误诊率较高。而在疾病的早期，也就是运动症状出现之前，患者常常会出现一些非运动症状，其中嗅觉减退（hyposmia）尤为常见，高达 90% 的特发性帕金森病患者会出现这一症状，并且它可能比运动功能障碍提前长达十年出现。然而，令人遗憾的是，目前对于帕金森病相关嗅觉减退的潜在病理生理学机制，科学界还知之甚少。这就好比在黑暗中摸索，我们知道问题存在，却找不到解决的方向。

为了揭开这个谜团，来自多个研究机构的研究人员，包括 Leah C. Beauchamp、Laura J. Ellett 等人，开展了一项深入的研究。他们的研究成果发表在《Acta Neuropathologica》杂志上，为我们理解帕金森病的发病机制带来了新的曙光。

在这项研究中，研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：首先，他们收集了 10 例帕金森病患者和 10 例神经系统正常对照者的死后嗅球组织（post-mortem olfactory bulbs）。接着，运用蛋白质免疫印迹（Western blot）技术检测酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH，多巴胺合成的标志物）水平；通过免疫组化（immunohistochemistry）方法对多巴胺能神经元进行定量分析；利用高效液相色谱（high-performance liquid chromatography）测定多巴胺及其代谢产物（3,4 - 二羟基苯乙酸（DOPAC）和高香草酸（HVA））的水平；借助酶联免疫吸附测定（ELISA）来测量儿茶酚 - O - 甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）和单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）的活性，以及 COMT 激活所需的镁离子和 S - 腺苷甲硫氨酸（S - adenosylmethionine，SAMe）的水平。此外，他们还在 tau 基因敲除小鼠（tau knockout mice，一种帕金森病模型小鼠）身上进行了体内实验，并对小鼠的新鲜冷冻嗅球组织进行了进一步研究。

下面让我们来看看具体的研究结果：

• 帕金森病患者嗅球存在病理变化：研究人员发现，帕金森病患者和对照组在性别分布上没有差异，帕金森病患者的年龄略低于对照组，但差异不显著。帕金森病患者的平均病程为 16.0 ± 7.9 年，两组的平均死后延迟时间相似。所有帕金森病病例都经过病理证实，且 Braak Lewy 病理分期为 5 或 6 期，对照组则无 Lewy 病理。此外，帕金森病患者的嗅球中存在与帕金森病相关的神经病理变化，如 α - 突触核蛋白（α - synuclein）和 DJI 蛋白水平升高，铁含量增加，还存在 α - 突触核蛋白包涵体。
• 多巴胺代谢在帕金森病嗅球中改变：在帕金森病患者的嗅球中，TH 和其活性磷酸化形式（pTH；pSer⁴⁰）水平均增加，TH 阳性（TH⁺）神经元数量也显著增多。然而，多巴胺和 DOPAC 的浓度在帕金森病患者和对照组之间没有差异，但 HVA 水平显著降低，这导致 HVA 与 DOPAC、HVA 与多巴胺的比值下降，多巴胺周转率（DOPAC + HVA / 多巴胺）也显著降低。同时，COMT 蛋白水平显著增加，而 SAMe 水平降低，镁离子水平升高。这些结果表明，COMT 介导的多巴胺代谢减少，可能是由于 SAMe 的消耗所致。此外，研究还发现，在对照组中，COMT 水平与 HVA 水平呈正相关，但在帕金森病患者中，这种正相关关系消失。
• tau 基因敲除小鼠的多巴胺代谢改变：tau 基因敲除小鼠的嗅球中，TH 和 pTH 水平增加，TH⁺神经元数量增多，HVA 水平降低，多巴胺周转率下降，COMT 蛋白水平增加，SAMe 水平降低。这些结果与人类帕金森病组织中的变化相似，表明 tau 基因敲除小鼠的嗅觉系统中多巴胺处理发生了改变。
• 药物调节对 tau 基因敲除小鼠嗅觉的影响：tau 基因敲除小鼠存在嗅觉缺陷，研究人员通过给予可卡因（一种多巴胺转运体竞争性抑制剂）和氟哌啶醇（一种多巴胺受体拮抗剂）进行药物干预。结果发现，可卡因和氟哌啶醇降低了野生型小鼠的气味检测分数，但未完全损害其嗅觉。在 tau 基因敲除小鼠中，生理盐水和可卡因处理对嗅觉没有影响，而氟哌啶醇能够暂时挽救其嗅觉缺陷，这表明 tau 基因敲除小鼠的嗅觉功能障碍至少部分是由于 D₂受体（D₂R）激活增加所致。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：COMT 介导的多巴胺代谢在帕金森病早期嗅觉障碍中可能发挥重要作用。这一发现为我们理解帕金森病的发病机制提供了新的视角，也为未来开发基于嗅觉检测的帕金森病早期诊断方法提供了潜在的生物标志物。然而，研究也存在一些局限性，例如样本量相对较小，无法检测性别和年龄相关的差异，且研究主要集中在嗅球水平，其他嗅觉区域的变化尚未深入探讨。未来需要更大规模的研究，进一步验证这些结果，探索区域差异，研究其他神经递质系统的作用，以更全面地了解帕金森病嗅觉障碍的神经化学变化。相信随着研究的不断深入，我们终将攻克帕金森病这一难题，为患者带来新的希望。