探秘 MOGHE：SLC35A2 变异如何影响大脑蛋白表达与病理进程？

为探究 SLC35A2 变异对 MOGHE 蛋白表达的影响，研究人员分析相关脑组织，揭示其发病机制及潜在治疗靶点。

　　在大脑的神秘世界里，有一种名为轻度皮质发育畸形伴癫痫性少突胶质细胞增生（Mild Malformation of Cortical Development with Oligodendroglial Hyperplasia in Epilepsy，MOGHE）的疾病正困扰着众多患者，尤其是儿童。这是一种主要影响额叶的耐药性癫痫疾病，患者常被难以控制的癫痫发作折磨，严重影响生活质量和大脑发育。

目前，对于 MOGHE 的发病机制，科学界尚未完全明晰。已知约一半的 MOGHE 患者大脑中存在 SLC35A2 基因的体细胞变异，该基因编码的 UDP - 半乳糖转运体在糖脂代谢中起着关键作用，其变异可能影响髓鞘形成和稳定性，但具体影响机制还不清楚。为了深入了解这一疾病，找到潜在的治疗靶点，来自德国多所大学和研究中心的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Acta Neuropathologica》上。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：一是样本队列研究，从德国三个中心选取 59 例 MOGHE 患者组织样本，并设立 30 例年龄匹配的对照样本；二是免疫荧光分析，设计针对 SLC35A2 转运体的抗体，结合多种细胞标记物进行免疫荧光染色，以研究蛋白定位和表达；三是电子显微镜分析，对 3 例 MOGHE 患者的手术脑组织进行透射电镜观察，评估髓鞘化情况。

研究结果如下：

1. SLC35A2 蛋白定位：研究发现 SLC35A2 蛋白位于所有神经上皮细胞类型的高尔基体以及少突胶质细胞突起的高尔基体延伸部分（Golgi outposts）。通过免疫荧光双标记实验，证实了 SLC35A2 与髓鞘标记物 CNPase、高尔基体标记物 58k、高尔基体延伸部分标记物 TPPP 以及髓鞘形成相关的少突胶质细胞标记物 BCAS1 存在共定位现象。
2. SLC35A2 蛋白表达变化：携带 SLC35A2 无义变异的 MOGHE 脑组织样本存在显著的蛋白缺失，且蛋白缺失程度与变异等位基因频率（VAF）呈负相关。而错义变异样本虽未出现明显蛋白缺失，但蛋白出现重新分布，主要聚集在细胞核周围。免疫荧光和蛋白质免疫印迹（Western blot）分析均验证了这一结果。
3. 髓鞘化与少突胶质细胞关系：研究发现，白质中少突胶质细胞密度增加的区域与髓鞘化不足区域相匹配。通过对 Olig2 免疫反应性少突胶质细胞密度的半自动化组织病理学评估，以及密度热图和 Nissl - LFB 染色分析，发现所有 MOGHE 病例中均存在少突胶质细胞增生和髓鞘化不足现象，且与 SLC35A2 变异状态无关。此外，年龄相关的髓鞘化不足模式在年长个体中有所减轻，同时 BCAS1 免疫反应性少突胶质细胞数量也随年龄减少。
4. 异质性神经元分析：研究人员还对不同遗传定义的 MOGHE 样本中异质性神经元的存在情况进行了研究。结果显示，虽然不同遗传组之间异质性神经元含量无显著差异，但与对照组相比，所有 MOGHE 组白质中的异质性神经元数量均显著增加。

在讨论部分，研究人员指出，他们首次在人类 MOGHE 脑组织中发现 SLC35A2 蛋白部分缺失，这为该疾病的发病机制提供了新的见解。然而，研究也存在一定局限性，如自制抗体无法区分 SLC35A2 蛋白的变异和非变异形式。此外，由于 MOGHE 患者组织中变异的镶嵌性和不同的变异等位基因频率，难以预测受影响的蛋白质是否经历无义介导的衰变（NMD）或只是截断。尽管如此，该研究仍具有重要意义。它不仅进一步明确了 SLC35A2 蛋白在 MOGHE 发病机制中的作用，还表明即使没有 SLC35A2 变异，也存在其他导致髓鞘化异常的病理机制。这为未来针对 MOGHE 的精准治疗提供了潜在靶点，如基于患者遗传特征的 D - 半乳糖补充治疗策略可能具有重要的临床应用价值。同时，也为后续深入研究白质癫痫病灶及其潜在分子通路指明了方向，有望推动相关领域的进一步发展，为 MOGHE 患者带来新的希望。