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为解决皮下注射生物制剂的注射部位反应（ISRs）问题，研究人员探索风险因素与缓解策略，助力提升患者治疗依从性。
在现代医学领域，生物制剂（Biologics）的出现为众多疾病的治疗带来了新希望。它通过基因工程技术，利用如中国仓鼠卵巢（CHO）细胞等生产，能精准靶向免疫系统特定方面，相比传统小分子化学合成药物，安全性更高，成为了多种疾病长期治疗的重要选择。然而，皮下注射（SC）这一常用给药方式，虽有着诸多便利，却也伴随着一个令人困扰的问题 —— 注射部位反应（ISRs）。
ISRs 就像隐藏在治疗过程中的 “小恶魔”，它表现多样，可能是注射部位的红斑、瘙痒、疼痛、肿胀或出血，虽大多症状轻微，却严重影响患者的治疗体验。想象一下，患者本就因疾病承受着身心的痛苦，还要在每次注射时忍受这些不适，这无疑增加了他们对治疗的恐惧和压力。更糟糕的是，它还会导致患者治疗依从性下降，不少患者因为这些负面的注射体验，甚至放弃了原本有效的治疗，使得病情控制大打折扣。
为了攻克这一难题，来自 Regeneron Pharmaceuticals Inc. 的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《AAPS Open》上，为我们全面揭示了 ISRs 背后的秘密，并提出了一系列缓解策略，对提升生物制剂治疗效果意义重大。
在研究方法上，研究人员主要通过系统检索电子文献数据库，收集了大量临床试验数据，对不同生物制剂的 ISRs 发生率、类型等进行统计分析；同时，对影响 ISRs 的各种因素，如药物配方、注射过程等进行多方面的研究。这些研究涵盖了众多患者和不同类型的生物制剂，为结论的可靠性提供了有力保障。
下面来看具体的研究结果：
- ISRs 的发生情况：ISRs 是美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准的自我注射生物制剂常见并发症。但由于不同研究对 ISRs 的定义和统计方法存在差异，导致其发生率报道不一致。综合分析发现，其发生率在 0.8 - 15.5% 之间波动。其中，卡那单抗（Canakinumab）、度普利尤单抗（Dupilumab）等生物制剂的 ISRs 发生率相对较高，而瑞莎珠单抗（Risankizumab）、布罗达单抗（Brodalumab）等发生率较低。常见的 ISRs 类型包括红斑、未明确反应、疼痛和瘙痒12。
- 风险因素分析：
- 患者因素：患者的目标疾病及慢性程度、免疫状态以及正在进行的伴随治疗，都可能影响 ISRs 的发生。例如，某些自身免疫性疾病患者，其免疫系统处于活跃状态，可能更容易出现注射部位的免疫反应3。
- 药物因素：药物的人源化程度、糖基化模式、生产细胞类型，以及药物配方等都与 ISRs 密切相关。药物配方中的辅料，如缓冲液类型、浓度，渗透压、黏度等，会显著影响患者的疼痛感知。像柠檬酸盐和组氨酸缓冲液比醋酸盐缓冲液更易引起疼痛，高浓度缓冲液和氯化钠也会增加注射部位疼痛（ISP），而使用精氨酸盐酸盐或糖醇类调整渗透压则能降低 ISP45。
- 注射相关因素：针头规格、斜面设计、润滑情况，以及注射技术、部位、体积和注射器类型等都会影响患者的 ISP 体验。较小规格的针头（如 27G 或 29G）、5 - 斜面针头、带有硅胶涂层的针头，能降低穿刺力，减轻疼痛；合适的注射角度（45° 或 90° ）、将药物预热至室温、轮换注射部位等操作，都有助于减少 ISRs 的发生67。
- 缓解策略探讨：基于上述风险因素，研究人员提出了一系列针对性的缓解策略。在药物配方设计方面，建议选择低疼痛缓冲液（如醋酸盐缓冲液），控制缓冲液浓度不超过 10mM，尽量使用糖醇类调整渗透压，谨慎使用刺激性辅料。在注射过程中，应选用合适的针头和注射器，遵循正确的注射技术，如保持合适的注射角度、轮换注射部位等。此外，加强患者与医疗保健人员之间的沟通，为患者提供正确的注射技术教育，也能有效改善患者的注射体验578。
研究结论和讨论部分指出，目前的研究表明 ISRs 与药物疗效和抗药抗体的产生并无关联。为了更准确地研究 ISRs，需要统一其定义，增加临床试验和研究的样本量，采用标准化的统计报告方法，同时加强对患者和医疗保健人员的教育，减少 ISRs 的漏报情况。通过优化药物配方、改进注射技术、优化产品设计和加强患者教育等措施，可以有效预防和减少 ISRs，避免患者不必要地中断治疗。然而，在药物商业化前，如何克服药物辅料成分报告和共享中的知识产权限制，仍是生物制药领域面临的挑战。尽管完全消除生物制剂的 ISRs 不太现实，但通过不断努力，深入了解并尽量减少 ISRs 及其对患者的影响，对于提高患者生活质量和治疗效果至关重要。
这项研究为生物制剂的研发和临床应用提供了宝贵的参考，有助于开发出更具耐受性的皮下注射产品，让患者能更好地接受治疗，充分发挥生物制剂的治疗价值，推动生物制药领域的进一步发展。
