Disrupting Sorcin-PAX5 Interaction: A Promising Strategy to Induce Ferroptosis in Pancreatic Cancer

为探究胰腺癌治疗新策略，研究人员聚焦 sorcin，发现干扰 sorcin-PAX5 互作可诱导铁死亡，意义重大。

　　在癌症的世界里，胰腺癌堪称 “头号杀手” 之一。它恶性程度极高，预后极差，死亡率居高不下。尽管多年来科研人员和医疗工作者付出诸多努力，尝试了各种治疗手段，可胰腺癌患者的五年生存率依旧徘徊在 5 - 8%。目前，胰腺癌早期诊断困难，且对放化疗高度耐药，传统的单一靶向疗法或多数联合疗法都难以改善患者预后。在此背景下，寻找全新的治疗策略迫在眉睫。

南开大学的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于可溶性抵抗相关钙结合蛋白（sorcin），深入探究其在胰腺癌发生、发展中的作用机制，试图找到治疗胰腺癌的新靶点和新方法。研究发现，sorcin 在胰腺癌组织中高表达，且与患者的生存情况和肿瘤分期密切相关。进一步研究揭示，sorcin 通过非钙结合功能抑制铁死亡（ferroptosis），具体机制为：sorcin 与 PAX5 在细胞质中相互作用，抑制 PAX5 的核转位，进而降低 FBXL12 蛋白表达，减少 ALDH1A1 的泛素化，最终抑制铁死亡。此外，研究人员还通过筛选天然产物，发现雷公藤红素（celastrol）能直接结合 sorcin 蛋白的 Cys194 残基，破坏 sorcin-PAX5 相互作用，促进 PAX5 核转位，诱导 FBXL12 表达，增加 ALDH1A1 的泛素化，从而诱导胰腺癌细胞发生铁死亡。在细胞衍生的小鼠异种移植（CDX）模型和患者来源的异种移植（PDX）模型中，celastrol 均展现出抑制肿瘤生长的效果。该研究成果发表在《Journal of Hematology & Oncology》上，为胰腺癌的治疗开辟了新的方向。

为开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，利用生物信息学分析，对 TCGA 和 GEO 数据库中的基因表达数据进行挖掘，分析 sorcin 在胰腺癌中的表达情况及其与患者生存的关系。其次，通过蛋白质组学、免疫共沉淀（co-IP）、染色质免疫沉淀（Ch-IP）和荧光素酶报告基因（luciferase）等实验，深入探究 sorcin 抑制铁死亡的分子机制。此外，运用表面等离子共振（SPR）技术筛选与 sorcin 相互作用的天然产物，确定 celastrol 为潜在的铁死亡诱导剂。还通过细胞实验和动物实验，验证 celastrol 诱导铁死亡和抑制肿瘤生长的效果。

下面来看具体的研究结果：

• Sorcin 在癌组织中过表达且与患者生存相关：通过分析 TCGA 数据库、GEO 数据集以及免疫组化染色，发现 sorcin 在肿瘤组织中高表达，高表达 sorcin 的患者总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）、无进展生存期（PFS）和无复发生存期（RFI）更短，且其表达与肿瘤的组织学分级相关12。
• Sorcin 促进胰腺癌进展：在多种胰腺癌细胞系中，敲低 sorcin 可降低 ALDH1A1 表达，抑制细胞迁移、侵袭和肿瘤球形成；过表达 sorcin 则产生相反效果。动物实验也证实，敲低 sorcin 能抑制胰腺肿瘤生长34。
• Sorcin 是铁死亡的抑制因子：敲低 sorcin 可增加脂质活性氧（ROS）水平和丙二醛（MDA）含量，促进线粒体形态向铁死亡特征转变；过表达 sorcin 则抑制这些变化。此外，敲低 sorcin 诱导的焦亡（pyroptosis）是通过铁死亡介导的56。
• Sorcin 降低对铁死亡的敏感性：敲低 sorcin 增强了铁死亡诱导剂 RSL3 和 erastin 诱导的脂质 ROS 积累和细胞死亡；过表达 sorcin 则抑制这些效应。同时，敲低 sorcin 与铁死亡诱导剂联合使用，对细胞迁移和侵袭具有协同作用78。
• Sorcin 通过调节 ALDH1A1 丰度抑制铁死亡：构建 ALDH1A1 敲低细胞系，发现敲低 ALDH1A1 可增加脂质 ROS 水平和 MDA 含量，抑制细胞迁移和侵袭，促进铁死亡诱导剂介导的细胞死亡。转染 ALDH1A1 过表达质粒可挽救敲低 sorcin 诱导的铁死亡，表明 sorcin 通过调节 ALDH1A1 丰度介导铁死亡910。
• Sorcin 通过非钙结合功能调节 ALDH1A1 水平：敲低 sorcin 可增加细胞内钙水平，但钙螯合剂 BAPTA-AM 对 ALDH1A1 表达的影响表明，sorcin 调节 ALDH1A1 水平的功能不依赖于钙结合。蛋白质组学分析发现，sorcin 可能通过调节 FBXL12 表达来影响 ALDH1A1 水平，且 FBXL12 表达与患者生存时间相关1112。
• FBXL12 抑制胰腺癌进展并介导 ALDH1A1 泛素化：敲低 FBXL12 可促进胰腺癌细胞迁移和肿瘤球形成，增加 ALDH1A1 水平；过表达 FBXL12 则抑制这些过程。FBXL12 可与 ALDH1A1 直接相互作用并介导其泛素化和降解138。
• Sorcin 调节 PAX5 核转位以调控 FBXL12 转录：通过对 FBXL12 启动子的分析，确定 PAX5 是调节 FBXL12 表达的主要转录因子。免疫共沉淀和免疫荧光实验表明，sorcin 与 PAX5 相互作用并抑制其核转位，从而降低 FBXL12 转录1415。
• 鉴定 celastrol 为与 Sorcin 结合的天然产物：通过 SPR 筛选发现 celastrol 与 sorcin 蛋白结合最强。多种实验证实 celastrol 可直接结合 sorcin，且结合位点为 Cys194。celastrol 能抑制胰腺癌细胞增殖、迁移和克隆形成1617。
• Celastrol 通过促进 PAX5 核转位诱导铁死亡：celastrol 可破坏 sorcin 与 PAX5 的相互作用，促进 PAX5 核转位，增加 FBXL12 表达，降低 ALDH1A1 表达，诱导 ALDH1A1 泛素化，最终诱导胰腺癌细胞铁死亡。联合实验也进一步验证了 celastrol 诱导铁死亡的能力1819。
• Celastrol 抑制 CDX 和 PDX 小鼠模型中的肿瘤生长：在 CDX 和 PDX 小鼠模型中，celastrol 均能显著抑制肿瘤生长，降低肿瘤体积和重量。免疫组化分析显示，celastrol 处理后，ALDH1A1 水平降低，FBXL12 水平升高2021。

研究结论表明，sorcin 在胰腺癌患者组织中过表达，其表达与组织学分级和总生存期相关。sorcin 通过与 PAX5 相互作用抑制铁死亡，而 celastrol 可破坏这种相互作用，诱导铁死亡，抑制肿瘤生长。这一发现揭示了 sorcin 的作用机制，确定 celastrol 为新型铁死亡诱导剂，为胰腺癌的治疗提供了新的潜在靶点和策略，有望为胰腺癌患者带来新的希望。