SDF-1 有望成为骨关节炎新疗法：激活 Sirt3/PGC-1α 通路改善线粒体功能

研究人员针对骨关节炎（OA）治疗难题，探究 SDF-1 作用机制，发现其可缓解 OA，为治疗提供新方向。

　　骨关节炎（Osteoarthritis，OA），这个 “关节杀手” 正悄无声息地给无数人带来痛苦。它是最常见的慢性退行性关节疾病，就像关节的 “橡皮擦”，会让关节软骨逐渐磨损，导致关节疼痛、畸形，严重影响患者的生活质量。随着老龄化社会的加剧，OA 的发病率不断攀升，给全球医疗系统带来了沉重的负担。目前，OA 的治疗手段十分有限，临床治疗大多只能缓解疼痛和症状，无法从根本上阻止疾病的进展，这就如同给受伤的关节 “贴创可贴”，治标不治本。究其原因，是因为 OA 的发病机制极为复杂，涉及多种因素，而且具有很强的异质性。因此，寻找一种能够有效治疗 OA 的新方法迫在眉睫。

在这样的背景下，哈尔滨医科大学附属医院的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦于基质细胞衍生因子 1（Stromal cell-derived factor 1，SDF-1），试图揭开其在 OA 中的神秘面纱。研究成果发表在《Arthritis Research & Therapy》杂志上，为 OA 的治疗带来了新的希望。

为了开展这项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，他们从接受全膝关节置换术的 OA 患者膝关节中获取 OA 软骨细胞进行培养 ，并使用不同浓度的 SDF-1 对其进行处理。在动物实验中，利用 24 只 12 周龄雄性 C57BL/6 小鼠构建了胶原诱导性骨关节炎（Collagen-induced osteoarthritis，CIOA）小鼠模型，将其随机分为对照组、CIOA 组和 SDF-1 治疗组，通过不同的处理方式观察 SDF-1 在体内的作用。此外，研究人员还运用了蛋白质免疫印迹法（Western blotting）来检测相关蛋白的表达水平，利用微计算机断层扫描（Microcomputed tomography，micro-CT）观察小鼠关节的形态变化，通过免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）染色分析软骨组织中相关蛋白的表达情况等。

研究结果主要有以下几个方面：

1. SDF-1 改善 OA 软骨细胞线粒体功能障碍及代谢失衡：研究发现，OA 软骨细胞中 SOD2（线粒体超氧化物歧化酶 2，是线粒体电子传递链中抵御超氧化物生成的第一道防线）的表达水平明显低于正常软骨细胞。而不同浓度的 SDF-1 处理 OA 软骨细胞后，100ng/ml 的 SDF-1 能够显著增加聚集蛋白聚糖（aggrecan，软骨合成代谢的标志物）的表达，抑制基质金属蛋白酶 13（MMP-13）和含血小板凝血酶敏感蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶 5（ADAMTS5，二者均为软骨分解代谢的标志物）的表达。进一步研究发现，SDF-1 可以提高 SOD2 的蛋白水平，改善线粒体功能。通过检测线粒体膜电位和细胞内活性氧（Reactive oxygen species，ROS）水平发现，SDF-1 能够部分恢复经 IL-1β 处理后降低的线粒体膜电位，显著降低升高的 ROS 水平，表明 SDF-1 可改善 OA 软骨细胞线粒体功能障碍和代谢失衡12。
2. SDF-1 在体内改善 OA 和线粒体功能障碍：对 CIOA 小鼠模型的研究显示，与对照组相比，CIOA 模型小鼠关节间隙变窄，有明显的骨赘形成，软骨合成代谢标志物 aggrecan 表达降低，分解代谢标志物 MMP-13 和 ADAMTS5 表达升高，同时软骨中 PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体 -γ 共激活因子 - 1α，在调节线粒体生物合成中起关键作用）和 SOD2 的表达也显著降低，表明线粒体功能障碍加剧。而 SDF-1 治疗组的小鼠，其 OA 症状得到明显改善，aggrecan 表达增加，MMP-13 和 ADAMTS5 表达减少，PGC-1α 和 SOD2 的表达升高，这说明 SDF-1 在体内也能够有效改善 OA 和线粒体功能障碍3。
3. SDF-1 通过 Sirt3/PGC-1α 信号通路改善 OA：研究人员进一步探究 SDF-1 改善 OA 的潜在机制，发现 SDF-1 能够激活 Sirt3（沉默信息调节因子 3）信号通路，增加 PGC-1α 的表达，且这种作用在 3 小时时达到峰值。当用 Sirt3 抑制剂（3-TYP）或线粒体功能抑制剂（鱼藤酮）预处理软骨细胞后，SDF-1 对软骨细胞的保护作用被逆转。这表明 SDF-1 是通过激活 Sirt3/PGC-1α 信号通路来缓解 OA 的4。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，本研究证实了外源性 SDF-1 可以通过激活 Sirt3/PGC-1α 信号通路，改善线粒体功能障碍，从而缓解 OA。这一发现为 OA 的治疗提供了全新的理论依据，SDF-1 有望成为治疗 OA 的新靶点，为开发更有效的 OA 治疗方法开辟了新的道路。虽然目前对于 SDF-1 在 OA 中的作用还存在一些争议，但该研究为进一步探究 SDF-1 在 OA 复杂病理过程中的作用奠定了坚实的基础，相信未来围绕这一方向的深入研究将为广大 OA 患者带来更多的希望。