综述：HMGA1 与非编码 RNA 的复杂 “对话”：解锁癌症治疗新密码

研究人员探究 HMGA1 与非编码 RNA（ncRNAs）的相互作用，发现其影响癌症多个特征，为癌症治疗提供策略。

　　在生命的微观世界里，癌症如同一个神秘而危险的 “暗势力”，严重威胁着人类的健康。近年来，随着对癌症研究的不断深入，科学家们发现细胞内的各种分子之间存在着复杂的相互作用，这些作用在癌症的发生、发展过程中起着关键作用。高迁移率族蛋白 A1（HMGA1）作为一种非组蛋白染色体蛋白，在胚胎期大量存在，可在成熟组织中却踪迹难寻。然而，在多数恶性肿瘤中，它却异常 “活跃”，重新高表达，与肿瘤的不良分化和患者预后差紧密相关。与此同时，非编码 RNA（ncRNAs）家族，如微小 RNA（miRNA）、长链非编码 RNA（lncRNA）和环状 RNA（circRNA），也逐渐走进科学家的视野，它们虽不编码蛋白质，却在癌症调控中扮演着重要角色。那么，HMGA1 与 ncRNAs 之间是否存在某种神秘的 “对话”？这种 “对话” 又会对癌症产生何种影响？为了解开这些谜团，山东第二医科大学的研究人员展开了深入研究。相关研究成果发表在《Cancer Cell International》上。

研究人员采用了 RNA 干扰（RNAi）技术、基因沉默技术等多种关键技术。通过 RNAi，包括小干扰 RNA（siRNAs）或短发夹 RNA（shRNAs），来沉默 lncRNAs 或 circRNAs 的表达；利用基因沉默技术研究特定基因对癌症相关过程的影响 。

研究结果如下：

1. HMGA1 与 ncRNAs 的相互调控
   • ncRNAs 靶向 HMGA1：miRNA 可直接结合 HMGA1 转录本的 3’非翻译区（3’-UTR），抑制其表达，影响癌细胞增殖、凋亡、侵袭和迁移等。如 miR - 26a、miR - 195 等众多 miRNA 通过该方式发挥抑癌或促癌作用。lncRNAs 可在转录、翻译及蛋白稳定性等层面调控 HMGA1。例如，HMGA1 - lnc 作为一种顺式作用 lncRNA，可负向调控 HMGA1 基因表达；部分 lncRNAs 通过作为 ceRNA 海绵吸附 miRNA，促进 HMGA1 mRNA 翻译。circRNAs 主要通过靶向特定 miRNA 来调控 HMGA1 表达，多数起促癌作用，如 circ_0005909 在骨肉瘤中通过海绵吸附 miR - 338 - 3p，上调 HMGA1 表达 。
   • HMGA1 调控 ncRNAs：HMGA1 能调节某些 ncRNAs 的表达，进而影响肿瘤发生和扩散。以 miR - 221/222 簇为例，在多种癌症中，HMGA1 可结合其启动子，增强其表达，激活相关信号通路，促进肿瘤进展。
   • ncRNAs 与 HMGA1 的相互作用：在癌症中，ncRNAs 与 HMGA1 存在复杂的相互作用。如在胃癌中，LINC00152 和 HMGA1 可相互调节，共同促进细胞增殖；在食管癌中，lncRNA DLEU1/miR - 671 - 5p 轴参与调控 HMGA1，影响肿瘤进展 。
   
   
2. HMGA1 调控相关 ncRNAs 在癌症发病机制中的作用
   • 生长与凋亡：部分 miRNA，如 miR - 195、miR - 296 - 5p 等，通过靶向 HMGA1 抑制细胞增殖，影响细胞周期进程和凋亡；多数 lncRNAs 和 circRNAs 则通过上调 HMGA1 表达促进细胞增殖，抑制细胞凋亡 。
   • 上皮 - 间质转化（EMT）：许多 ncRNAs，包括 miRNA、lncRNA 和 circRNA，通过靶向 HMGA1 参与 EMT 过程，影响癌细胞的侵袭和迁移能力。例如，miR - 195 通过抑制 HMGA1 表达，阻碍肾细胞癌的 EMT 过程；circ_0035483 在肾细胞癌中通过调节 HMGA1 影响 EMT 相关蛋白表达 。
   • 癌症干细胞：一些与 HMGA1 调控相关的 ncRNAs 影响癌症干细胞的特性。如 miR - 296 - 5p 在胶质母细胞瘤中通过调节 HMGA1/Sox2 轴抑制癌细胞干性；circPLK1 在恶性胸膜间皮瘤中通过调控 miR - 1294/HMGA1 轴影响癌症干细胞特性 。
   • 耐药性：部分 ncRNAs 通过调节 HMGA1 表达影响癌细胞对化疗药物的耐药性。例如，miR - 195 在胃癌中通过靶向 HMGA1 影响对 5 - 氟尿嘧啶（5 - FU）的耐药性；lncRNA HCP5 通过增强 HMGA1 表达加剧胃癌细胞对顺铂的耐药性 。
   • 糖酵解：部分致癌 circRNAs，如 circ_0035483 和 hsa_circ_0069094，通过调节 HMGA1 表达促进癌细胞糖酵解，影响肿瘤的恶性进展 。
   
   
3. 靶向 ncRNAs 或 HMGA1 作为癌症治疗的潜在策略：鉴于 HMGA1 相关 ncRNAs 在癌症进展中的重要作用，可采用多种策略靶向 ncRNAs 或 HMGA1，抑制其致癌功能。如利用 RNAi、反义寡核苷酸（ASOs）和 CRISPR - Cas9 等技术调节 ncRNAs 表达；针对 HMGA1，已有研究表明，靶向 HMGA1 的药物与其他抑制剂联合使用，可抑制癌细胞活力，诱导细胞凋亡，为肿瘤治疗提供了新方向 。

研究结论表明，HMGA1 与 ncRNAs 之间存在密切而复杂的相互作用，这种相互作用影响着癌症的多个关键特征，包括细胞生长、增殖、凋亡、EMT、癌症干细胞特性、耐药性和糖酵解等，进而深刻影响肿瘤的恶性进程。然而，目前仍有许多问题有待解决，例如，尚未找到高效的 HMGA1 特异性抑制剂用于肿瘤治疗。因此，深入研究调控 HMGA1 的 ncRNAs，揭示其相关机制，有望为肿瘤治疗开辟新的道路，提供更具潜力和高效的治疗方法，为癌症患者带来新的希望。