靶向 Il10 和 Il4 信号的诱饵受体可减轻 Aβ 积累，为阿尔茨海默病治疗带来新希望

为探究免疫信号对阿尔茨海默病（AD）影响，研究人员靶向 Il10 和 Il4 信号，发现诱饵受体可减轻 Aβ 积累，提供新治疗思路。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个名字如今越来越频繁地出现在人们的视野中。它就像大脑中的 “橡皮擦”，无情地擦去患者的记忆，让他们逐渐迷失在自己的世界里。随着全球老龄化的加剧，AD 患者的数量也在不断攀升，给家庭和社会带来了沉重的负担。目前，我们对 AD 的发病机制还没有完全弄清楚，虽然知道免疫系统似乎参与其中，但具体的作用和机制却迷雾重重。一些研究发现，免疫基因的变异与 AD 的风险有关，可这些变异如何影响疾病的发展，仍然是未解之谜。在这样的背景下，研究人员迫切需要找到新的突破点，为 AD 的治疗带来新的希望。

来自美国佛罗里达大学和埃默里大学的研究人员，针对这一难题展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Acta Neuropathologica Communications》上，为我们理解 AD 的发病机制和治疗提供了新的方向。

研究人员在研究中用到了多种关键技术方法。首先，他们使用了腺相关病毒（AAV）技术，将编码可溶性 Il10 受体（sIl10R）和可溶性 Il4 受体（sIl4R）的基因导入小鼠大脑。其次，运用 RNA 测序（RNAseq）技术，分析基因表达的变化。此外，还采用了免疫组织化学、硫代黄素 S 组织染色、免疫印迹等方法，来检测 Aβ 沉积、胶质细胞活化等指标。实验用到的小鼠模型包括 TgCRND8 小鼠（一种 AD 淀粉样变性的临床前模型）、rTg4510 和 JNPL3 模型（两种 tau 转基因模型）。

下面来看具体的研究结果：

1. AD 小鼠模型中 Il10R 和 Il4R 水平升高：研究人员通过分析小鼠和人类的 RNAseq 数据发现，在 APP 转基因 TgCRND8 小鼠、MAPT 转基因 rTg4510 小鼠和 JNPL3 小鼠中，Il10R 和 Il4R 的表达随着年龄增长而增加，这表明细胞因子信号与 AD 病理之间可能存在直接关联。在人类 AD 患者中，也观察到了类似的趋势12。
2. 早期表达 sIl10R 可减轻 Aβ 斑块：在新生 TgCRND8 小鼠中注射 AAV - sIl10R，3 个月后发现，sIl10R 表达显著降低了 pan Aβ 免疫染色强度、Thioflavin S 染色的核心斑块数量，且优先降低了甲酸（FA）相关的 Aβ40 水平。同时，sIl10R 还减少了小胶质细胞数量，但对星形胶质细胞无明显影响3。
3. sIl10R 和 Il10 对 Tau 病理无影响：在 tau 转基因小鼠模型 rTg4510 和 JNPL3 中，研究人员分别检测了 Il10 和 sIl10R 对 tau 病理的影响。结果发现，无论是 Il10 的表达还是 sIl10R 的表达，都没有改变 tau 的磷酸化或错误折叠水平，也未影响小鼠的寿命4。
4. 表达 sIl4R 可减轻 Aβ 斑块沉积：在新生 TgCRND8 小鼠中注射 AAV - sIl4R，3 个月后发现，sIl4R 显著减少了 Aβ 斑块数量，降低了 FA 相关的 Aβ42 和 Aβ40 水平，同时增加了小胶质细胞和星形胶质细胞的增殖5。
5. sIl10R 和 sIl4R 对 Aβ 沉积和胶质细胞增殖的差异影响：在 6 个月大的 TgCRND8 小鼠海马中注射 AAV - sIl10R 或 AAV - sIl4R，9 个月后分析发现，sIl10R 适度降低了海马 Aβ 负担和 Thioflavin - S 核心斑块数量，优先降低了 SDS 相关的 Aβ42 水平；sIl4R 则显著降低了 Aβ 负担，选择性降低了 SDS 相关的 Aβ42 和 Aβ40 水平，同时增加了星形胶质细胞增生和轻微增加了小胶质细胞增生6。
6. 转录组分析揭示诱饵受体表达的差异结果：RNAseq 分析表明，sIl10R 和 sIl4R 介导的斑块减少与独特的免疫谱相关。sIl10R 可能作为小胶质细胞免疫检查点抑制剂，影响免疫途径，减少 A1 星形胶质细胞，增加稳态小胶质细胞；sIl4R 则影响代谢途径，如昼夜节律和激素过程，同时激活免疫途径，如对 IL - 1 的反应和 JAK - STAT 信号通路7。

研究结论和讨论部分，有着重要的意义。该研究表明，针对 Il10 和 Il4 信号的诱饵受体策略在减轻 AD 典型淀粉样病变方面具有显著效果。在预防阶段，sIl10R 和 sIl4R 的表达能有效阻止 Aβ 沉积；在治疗阶段，sIl4R 对已有 Aβ 病理的小鼠仍有降低 Aβ 负担的作用。虽然该研究在小鼠模型中取得了令人振奋的成果，但仍存在一些局限性，如未提供行为学数据，细胞类型特异性机制也有待进一步研究。不过，这一研究为 AD 的免疫治疗提供了新的思路和潜在的治疗靶点，未来有望在此基础上开发出更有效的 AD 治疗方法，为众多 AD 患者带来曙光。