褪黑素通过调节 Clock 基因改善多囊卵巢综合征卵巢线粒体功能障碍，为治疗带来新希望

为探究 MT 对 PCOS 卵巢线粒体功能的影响，研究发现 MT 可调节 Clock 基因改善相关功能障碍，为 PCOS 治疗提供新思路。

　　《多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的妇科内分泌疾病，困扰着全球众多育龄女性。它就像一个 “调皮捣蛋的小怪兽”，不仅会导致卵巢出现多囊样改变、排卵异常，还会引发高雄激素血症，让患者面临着多毛、肥胖等烦恼，更糟糕的是，它还增加了患 2 型糖尿病和心血管疾病的风险。

目前，PCOS 的病因复杂，发病机制尚未完全明确，这给临床诊断和治疗带来了巨大挑战。大量研究表明，线粒体功能障碍在 PCOS 的发生发展中起着重要作用。线粒体，这个细胞内的 “能量工厂”，负责为细胞提供能量、调节代谢、控制细胞凋亡等重要功能。一旦它出现 “故障”，就会引发一系列问题。在 PCOS 患者的卵巢中，线粒体就像陷入了 “混乱”，出现了线粒体动力学异常、膜电位降低、融合与分裂失衡等状况，导致卵母细胞质量下降，卵巢功能受损。

此外，生物钟基因也被发现与 PCOS 密切相关。生物钟基因就像人体内部的 “时钟”，调节着各种生命活动的节律。其中，Clock 基因作为核心生物钟基因，对线粒体功能有着重要的调控作用。而褪黑素（MT）作为一种由松果体分泌的吲哚胺类激素，不仅参与调节睡眠 - 觉醒周期和昼夜节律，还具有强大的抗氧化作用。有研究显示，MT 可能与 Clock 基因相互作用，影响线粒体功能。然而，MT 在 PCOS 卵巢中的具体作用机制尚不清楚。

为了深入探究 MT 对 PCOS 卵巢线粒体功能的影响及其潜在机制，安徽医科大学等机构的研究人员展开了一项重要研究。该研究成果发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》杂志上。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先，收集了 PCOS 患者和非 PCOS 患者的卵巢颗粒细胞（GCs）作为样本队列；然后采用实时定量 PCR（qRT - PCR）技术，检测相关基因的表达水平；运用免疫印迹法（Western blotting），分析蛋白质的表达情况；利用透射电镜（TEM），观察细胞和组织的微观结构变化。通过这些技术，从不同层面深入研究 MT 与 PCOS 卵巢线粒体功能之间的关系。

研究结果如下：

1. PCOS 患者卵巢线粒体功能受损：通过对人体卵巢 GCs 和 DHEA 诱导的 PCOS 小鼠模型研究发现，PCOS 组中与线粒体自噬相关的基因（PINK1 和 Parkin）表达升高，线粒体融合基因（MFN1 和 OPA1）中 MFN1 水平下降，线粒体裂变基因（Fis1 和 Drp1）表达增加。同时，HE 染色显示 PCOS 小鼠卵巢有多个发育不全的小卵泡，TEM 观察到 PCOS 小鼠卵巢 GCs 中自噬体数量增加。这些结果表明，PCOS 患者卵巢存在线粒体功能障碍。
2. PCOS 患者卵巢 MT 水平降低和生物钟基因表达异常：研究发现，PCOS 患者卵巢中 MT 合成酶（NAT 和 ASMT）水平显著降低，MT 受体（MT1A 和 MT1B）中 MT1A 水平升高，雄激素受体（AR）和促卵泡激素受体（FSHR）水平也明显升高。此外，PCOS 患者卵巢中 CLOCK 水平显著下降，而 BMAL1 水平不变。这说明 PCOS 患者卵巢中 MT 水平降低，且伴有生物钟基因表达异常。
3. MT 改善 DHEA 诱导的 PCOS 小鼠卵巢线粒体自噬：将模型小鼠分为对照组、DHEA 组和 DHEA + MT 组，研究发现 DHEA 组中 LC3 和 Beclin1 水平大幅升高，而 MT 预处理降低了它们的水平，同时改善了线粒体自噬蛋白的异常表达。TEM 观察到 DHEA + MT 组卵巢 GCs 中自噬体减少。这表明 MT 可缓解 DHEA 诱导的 PCOS 小鼠卵巢线粒体自噬。
4. MT 改善 DHEA 诱导的 PCOS 小鼠卵巢线粒体稳态失衡：分析三组模型小鼠卵巢线粒体动力学相关蛋白的表达，发现 MT 处理后，DHEA 组中相关蛋白的异常表达得到改善。这说明 MT 可以改善 DHEA 诱导的 PCOS 小鼠卵巢线粒体稳态的破坏。
5. MT 通过调节 Clock 基因改善 PCOS 小鼠卵巢线粒体功能：在 KGN 细胞中进行 Clock 基因敲低和过表达实验，结果表明，MT 可能通过调节 Clock 基因改善 PCOS 小鼠卵巢线粒体自噬、减轻线粒体稳态破坏、改善线粒体功能障碍。同时，MT 还能减轻 DHEA 诱导的卵巢 GCs 细胞焦亡，且这一作用也是通过调节 Clock 基因实现的。

研究结论和讨论部分指出，本研究证实了 MT 可能通过调节生物钟基因 Clock，改善 PCOS 卵巢中线粒体自噬、线粒体动力学相关蛋白的异常表达，减轻线粒体功能障碍，同时减少卵巢 GCs 的细胞焦亡。这一发现揭示了 MT 治疗 PCOS 的新机制，强调了线粒体功能在 PCOS 发展中的重要性，为 PCOS 的治疗提供了新的潜在靶点和理论依据，有望为 PCOS 患者带来新的治疗方案和希望。