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为探究鼻咽癌顺铂（DDP）化疗耐药机制，研究人员聚焦 HAX-1、IGF2BP1 等，发现二者正反馈回路阻断自噬通量，或可预测耐药风险。
在癌症治疗的战场上，化疗是对抗肿瘤的重要武器，其中顺铂（DDP）更是在多种实体肿瘤治疗中发挥着关键作用，像鼻咽癌（NPC）的治疗，顺铂联合放疗是主要的治愈策略。然而，肿瘤细胞对顺铂产生的耐药性却成为了治疗路上的 “拦路虎”。约 30% 的鼻咽癌患者会出现化疗耐药，导致治疗失败和低生存率，严重影响患者的预后。
面对这一困境，南通大学附属医院的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》上。此次研究意义重大，不仅有助于揭示鼻咽癌化疗耐药的分子机制，还为临床治疗提供了新的思路和潜在的生物标志物。
研究人员运用了多种关键技术方法。通过构建细胞模型和动物模型，模拟体内肿瘤环境；利用免疫荧光（IF）、免疫组化（IHC）、蛋白质免疫印迹（WB）等技术，检测蛋白表达水平；借助 RNA 测序（RNA-seq）分析基因表达变化；采用 Co - 免疫沉淀（Co-IP）技术探究蛋白质之间的相互作用；运用 qRT-PCR 技术对基因表达进行定量分析 。此外，研究还使用了患者的鼻咽癌组织样本和 BALB/c 裸鼠构建肿瘤模型。
研究结果如下：
- HAX-1 与鼻咽癌化疗敏感性的关系：通过敲低 CNE-2 细胞中的 HAX-1，研究人员发现其能增强 NPC 对顺铂的化疗敏感性。在细胞实验中，HAX-1 下调显著降低了 DDP 的 IC50值；在小鼠肿瘤异种移植模型中，低表达 HAX-1 的细胞使肿瘤生长减缓，且与 DDP 联合使用具有协同细胞毒性。临床数据也显示，头颈部鳞状细胞癌患者中，高 HAX-1 表达与较短的总生存期相关。
- HAX-1 对自噬通量的影响：研究人员建立了 HAX-1 敲除细胞系，经 RNA-seq 和 KEGG 分析发现，HAX-1 可能通过影响自噬来促进化疗耐药。进一步研究表明，HAX-1 能有效抑制晚期自噬通量，通过阻断自噬体与溶酶体的融合，导致自噬底物 SQSTM1/p62 积累。
- SQSTM1 在 HAX-1 介导的化疗耐药中的作用：SQSTM1 是一种主要由自噬降解的蛋白。研究发现，在耐药细胞系 CNE-2R 中，HAX-1、P-gp 和 SQSTM1 表达均显著增加。通过体内外实验证实，SQSTM1 的过表达可逆转 HAX-1 敲低诱导的化疗敏感性，表明 HAX-1 促进 DDP 化疗耐药的作用依赖于其对晚期自噬通量的抑制及 SQSTM1 的积累。
- HAX-1 阻断自噬通量的机制：研究人员通过 Co-IP 和质谱分析，鉴定出 HAX-1 的相互作用分子 Rab7a。HAX-1 可直接与 Rab7a 结合，且通过其 PEST 结构域招募泛素 E3 连接酶 NEDD4，促进 Rab7a 的降解。同时，HAX-1 与 Rab7a 结合还会抑制 Rab7a 与 SNAREs 的结合，从而阻断自噬通量。
- HAX-1 与 IGF2BP1 的相互调控关系：HAX-1 不仅能与蛋白质相互作用，还可结合 IGF2BP1 mRNA，促进其稳定性和翻译。而 IGF2BP1 能识别 HAX-1 mRNA 上的 m6A 修饰位点，增强 HAX-1 mRNA 的稳定性，二者形成正反馈回路。
- IGF2BP1/HAX-1/Rab7a 轴与化疗耐药的关系：研究表明，Rab7a 的上调或下调可显著消除 IGF2BP1 敲低介导的细胞增殖抑制，以及 HAX-1 敲低介导的 SQSTM1 和 P-gp 表达下降，凸显了 IGF2BP1-HAX-1 正反馈回路在 Rab7a 介导的化疗敏感性中的重要作用。
- HAX-1、IGF2BP1 和 SQSTM1 的临床相关性：通过对 NPC 患者组织的研究发现，HAX-1、IGF2BP1 和 SQSTM1 在化疗耐药患者的肿瘤组织中高表达，且与患者的临床分期、淋巴结转移、复发和远处转移相关。基于这三个蛋白的表达构建的生存预测模型，可将患者分为不同的化疗耐药风险组，高风险组患者的总生存期最差。
研究结论与讨论部分指出，该研究揭示了 HAX-1 在鼻咽癌化疗耐药中的重要作用，其通过抑制自噬通量，与 IGF2BP1 形成正反馈回路，促进化疗耐药。同时，研究还发现 Rab7a 和 IGF2BP1 mRNA 是 HAX-1 的新型相互作用生物分子。此外，研究构建的基于 HAX-1、IGF2BP1 和 SQSTM1 表达的生存预测模型，有助于临床医生识别化疗耐药风险高的患者，从而选择更合适的个体化治疗方案。不过，目前研究主要集中在顺铂耐药，未来还需进一步研究 HAX-1、IGF2BP1 和 SQSTM1 在其他化疗药物耐药中的作用，以扩大研究范围。
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