基于虚拟库对接筛选低副作用大麻素 1 型受体激动剂的研究

为解决大麻素临床应用受限问题，研究人员开展 CB1R 激动剂研究，发现新型激动剂可缓解疼痛且副作用少。

　　

研究背景：大麻素药用的机遇与挑战

大麻素用于治疗疾病的历史可追溯至 15 世纪，然而在现代医学中，其作为镇痛药的应用却困难重重。大麻素具有多种不良副作用，如镇静、影响情绪，还存在成瘾风险，这些问题极大地阻碍了其临床使用。同时，大麻素自身的物理性质，如高度疏水性，以及不确定的法律环境，也为其发展带来了挑战。不过，随着大麻法律地位的改变以及减少阿片类药物依赖的需求增加，人们对大麻素的研究兴趣再度兴起，尤其是在非阿片类镇痛药的探索上，大麻素成为了备受关注的研究对象。

研究概况：突破困境的新探索

为了寻找具有低副作用的大麻素 1 型受体（CB1R）激动剂，来自美国加利福尼亚大学旧金山分校、东北大学等多机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为大麻素在疼痛治疗领域的应用带来了新的希望。

研究人员采用了多种先进的技术方法。首先是虚拟库对接技术，他们从 “lead-like” ZINC15 数据库中选取 7400 万个分子，针对 CB1R 进行对接筛选。接着运用结构优化策略，对筛选出的分子进行优化。此外，低温电子显微镜（cryo-EM）技术也发挥了关键作用，通过该技术解析了 “1350-CB1R-G_i1” 复合物的结构。同时，研究人员还进行了大量的体内外实验，包括放射性配体结合实验、功能实验、动物行为学实验等，以全面评估化合物的活性和安全性。

研究结果：新型激动剂的卓越表现

1. 虚拟库对接与活性筛选：研究人员将 7400 万个虚拟分子与 CB1R 进行对接，经过一系列筛选，最终确定 60 个分子进行合成测试，其中 46 个成功合成并测试。结果显示，9 个分子在单点放射性配体置换实验中表现出活性，命中率达 20%。对其中 4 个活性最强的分子进行进一步测试，发现它们的抑制常数（K_i）在 0.7 - 4 μM 之间，且部分分子在功能实验中表现出适度的激动作用。
2. 结构优化与活性提升：对初始活性分子进行结构优化，例如对 “51486” 系列分子进行优化，最终得到 “1350”，其 K_i达到 0.95 nM，是一种强效的 CB1R 激动剂。“1350” 与受体结合的模式通过 cryo-EM 结构得到验证，其结合模式与预测相符，为进一步优化提供了结构基础。
3. 体内研究：疗效与安全性的双重验证
   • 药效与选择性：“1350” 和 “4936” 在体内研究中表现出良好的镇痛效果。在多种疼痛模型，如急性热痛、慢性炎症痛、神经病理性疼痛模型中，“1350” 均能有效提高疼痛阈值，减少疼痛行为。同时，“1350” 对 CB1R 具有较高的选择性，其镇痛效果主要通过 CB1R 介导，而非 CB2R。
   • 副作用与安全性：在副作用方面，“1350” 相较于经典大麻素 CP - 55,940 有显著优势。在镇痛剂量下，“1350” 引起的镇静、僵直等副作用明显减少，具有 2 - 20 倍的治疗窗口。例如，在开放场实验和转棒实验中，“1350” 引起运动障碍的剂量高于其镇痛剂量，而 CP - 55,940 在所有镇痛剂量下均会导致运动障碍。此外，“1350” 不具有奖赏效应，在条件性位置偏好实验中，小鼠对 “1350” 配对的 chambers 没有明显偏好。
   • 联合用药效果：研究还发现，“1350” 与吗啡联合使用具有协同镇痛作用。在尾尖 flick 实验中，联合用药组的小鼠尾尖 flick 潜伏期明显长于吗啡单独使用组，表明联合用药可增强镇痛效果，同时可能减少阿片类药物的用量，降低成瘾风险。

研究结论与讨论：开启大麻素治疗新时代

本研究通过虚拟库对接和结构优化，成功发现了新型 CB1R 激动剂 “1350” 和 “4936”，它们不仅具有强效的镇痛作用，还显著减少了传统大麻素的副作用。这一发现为大麻素在疼痛治疗领域的应用提供了新的方向，有望开发出更安全有效的疼痛治疗药物。然而，研究也存在一些局限性。虽然新型激动剂与已知大麻素在分子指纹上不同，但仍存在一些物理特征和核心支架元素的相似性。此外，“1350” 分离镇静和僵直与镇痛作用的机制尚不清楚，其在更高阶物种中的疗效也有待进一步探索。尽管如此，这项研究依然为大麻素的研究和应用开辟了新的道路，为未来开发更优质的疼痛治疗药物奠定了坚实基础，推动了大麻素在医学领域的发展。