为什么硬皮病对女性的影响大于男性

由特殊外科医院（HSS）的研究人员领导的两项新研究揭示了驱动系统性硬化症（SSc）或硬皮病的关键生物学机制。硬皮病是一种罕见的、经常毁灭性的自身免疫性疾病，会导致纤维化（组织硬化）和炎症。

　　

由纽约特种外科医院（HSS）研究人员主导的两项新研究揭示了系统性硬化症（SSc，又称硬皮病）的关键生物学机制。这种罕见且常具毁灭性的自身免疫性疾病会导致组织纤维化（组织硬化）和炎症。相关研究发表于《Journal of Experimental Medicine》3月刊，有助于解释该病为何更多地影响女性，并揭示了潜在的治疗靶点，其中一些已在开发中。

硬皮病在美国约影响30万人，其中约三分之一发展为系统性疾病，可能累及肺、肾或心脏等重要器官。女性患此病的可能性是男性的四倍，但此前一直不清楚这种性别差异的潜在原因。

在其中一项研究中，由Franck Barrat博士领导的研究团队发现，位于X染色体上的两种基因受体TLR7和TLR8是激活浆细胞样树突状细胞（pDCs）的重要驱动因素，从而引发慢性纤维化。pDCs是存在于纤维化皮肤中的免疫细胞，但在健康皮肤中不存在，此前已被证实与硬皮病有关。

在健康细胞中，通常会有一个X染色体被灭活，然而研究发现，在硬皮病患者中，这一过程因TLR7和TLR8在pDCs中逃逸X染色体灭活而受到干扰。

“这种逃逸的程度令人震惊，”Barrat博士说。在健康个体中，10%到15%的细胞可以逃避灭活过程，但在硬皮病患者中，超过35%的pDCs发生了逃逸，这是一个显著且出乎意料的差异。

“在如此大量的细胞中表达两份TLR7和TLR8，完全可以解释这些免疫细胞的慢性激活，以及为什么该病在女性患者中如此普遍，”Barrat博士说。

在另一项研究中，基于对pDCs在纤维化中作用的了解，Barrat博士及其同事试图探究为何硬皮病患者体内自然机制无法终止炎症。通常情况下，皮肤受伤后，免疫细胞会浸润皮肤并引发炎症反应，直至瘢痕形成过程开始。随后，免疫细胞会接收到信号以终止炎症。但在硬皮病患者中，这一过程停滞了。

罪魁祸首是一种名为CXCL4的细胞因子（一种帮助调节体内炎症的蛋白质），研究人员发现其在硬皮病患者皮肤中高度表达。CXCL4不仅阻止炎症消退，还阻止免疫抑制，使pDCs保持慢性激活状态，从而促进皮肤纤维化。

“我们发现CXCL4阻止了皮肤中免疫反应的正常终止，”Barrat博士解释说，“基本上，pDCs被纤维化吸引，但它们并没有像预期那样被抑制，而是被CXCL4保持在激活状态，进而加剧了患者的纤维化循环。”

尽管目前尚无治愈硬皮病的方法，但这些研究突出了几种潜在的治疗策略。

“这些研究结果非常有力地支持开发针对pDCs的药物，”Barrat博士说，并指出一些已在临床试验中的疗法显示出阻断pDCs和预防狼疮患者皮肤病变的潜力。