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为探究非小细胞肺癌（NSCLC）与昼夜节律基因遗传变异的关联，研究人员经大规模测序，发现相关 SNP 位点，助力了解 NSCLC 遗传易感性。
非小细胞肺癌研究新进展：探寻昼夜节律基因与癌症易感性的关联
在全球范围内，癌症的发病率和死亡率持续攀升，肺癌更是成为了 “健康杀手”，牢牢占据着癌症相关死亡原因的前列。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见，约占所有肺癌病例的 80 - 85%。吸烟虽是肺癌的主要诱因，但不吸烟人群患肺癌的情况也并不罕见，这表明遗传易感性在肺癌发病中也起着关键作用。
过去，针对肺癌的全基因组关联研究（GWAS）虽取得了一些成果，发现了部分易感位点，但仍存在诸多不足。一方面，已发表研究设定的严格显著性阈值，可能会遗漏一些关联意义中等的易感位点；另一方面，传统研究方法多依赖基因分型阵列，无法全面、无偏地探索遗传变异，而且以往研究中对相关关联的重复验证和假阳性结果的检查也较为缺乏。此外，昼夜节律基因的遗传变异与 NSCLC 易感性之间的关系，在我国人群中尚未得到充分阐释。
为了深入探究这一复杂的关系，浙江大学医学院附属第二医院等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员采用了大规模全基因组测序（WGS）等一系列先进技术方法。首先，精心选取了两个阶段的研究样本：在发现阶段，从浙江大学医学院附属第二医院招募了 1,104 名 NSCLC 患者，同时从 “健康浙江百万人队列” 中选取 9,635 名无癌对照者；验证阶段则利用了日本生物样本库（BBJ）的数据，涉及 4,444 名肺癌患者和 174,282 名对照者。接着，对采集的外周血样本进行基因组 DNA 提取，构建 DNA 文库，随后在 DIPSEQ 平台上进行全基因组测序。测序完成后，严格按照 GATK 最佳实践标准进行变异识别，通过一系列质量控制步骤，去除不合格的样本和变异位点。在分析阶段，运用基于广义线性混合模型（GLMM）的软件进行关联分析，筛选出符合特定标准的候选单核苷酸多态性（SNP），并通过 GCTA - COJO 进行条件分析，进一步明确与 NSCLC 易感性独立相关的 SNP。同时，借助公开的 eQTL 数据库（如 GTEx、QTLbase）以及转录组数据，深入探究 SNP 与基因表达水平的关系。
下面来看看具体的研究结果：
- 宿主特征：在发现队列中，1,104 名肺癌患者和 9,635 名对照者的平均年龄分别为 56.80 岁和 58.83 岁，患者中当前吸烟者的比例更高（22.92% vs. 20.53%）。组织学类型以腺癌为主（90.67%），多数患者在 I 期被诊断出来。
- 关联分析：对 6,109,887 个 SNP 进行分析后，标记了昼夜节律通路 46 个基因内的 15,462 个 SNP。在发现阶段，888 个 SNP 与 NSCLC 风险名义上相关（P<0.05），经后续验证和筛选，最终有 8 个 SNP 在发现和验证人群中均满足 P<0.05，且在荟萃分析中错误发现率（FDR）<0.10。其中，CUL1 rs78524436 的 A 等位基因和 FE rS9611588 的 A 等位基因与 NSCLC 风险增加相关；FBXL21 rs2069868 的 A 等位基因、CSNK1D rs147316973 的 T 等位基因和 RORA rs1589701 的 A 等位基因则与 NSCLC 风险降低相关。
- 条件分析：经 GCTA - COJO 条件分析，确定了 FBXL21 rs2069868、CUL1 rs78524436、RORA rs1589701、CSNK1D rs147316973 和 TEF rs9611588 这 5 个 SNP 与 NSCLC 易感性独立相关。
- 基因分析：利用 MAGMA 进行基因分析，虽经多重检验校正后无基因达到显著水平，但 CUL1 与肺癌病例 - 对照状态名义上相关（P<0.05）。
- eQTL 分析：通过对 GTEx 和 QTLbase 数据库结果的分析，发现 RORA rs1589701 和 TEF rs9611588 分别与 RORA 和 TEF 的表达水平相关。
- 基因表达分析：对转录组数据的分析显示，RORA 和 TEF 在肿瘤组织中的表达水平低于正常组织，且在早期（I/II 期）肿瘤中的表达低于晚期（III/IV 期）。生存分析表明，高表达 RORA 或 TEF 的患者临床生存率更高，疾病进展风险更低。
综合来看，研究人员通过对大规模东亚人群的研究，系统评估了昼夜节律通路基因遗传变异与 NSCLC 风险的关联。研究不仅识别出多个与 NSCLC 易感性相关的 SNP，还深入探讨了相关基因在 NSCLC 发生发展中的作用机制。这一研究成果为了解 NSCLC 的遗传易感性提供了新的视角，为后续探索昼夜节律基因在 NSCLC 中的生物学机制奠定了坚实基础，也为肺癌的个性化预防和治疗提供了潜在的生物标志物和新的研究方向。不过，该研究也存在一定局限性，后续还需要开展更大规模、涉及更多不同人群的全基因组关联研究，以及更深入的功能研究，来进一步明确昼夜节律基因遗传变异影响肺癌风险的具体分子通路，从而推动肺癌防治领域的发展。
