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为探究 CAP 和 DOX 联合治疗对黑色素瘤细胞的影响，研究人员进行系统回顾和荟萃分析，发现二者有协同效应，有助于治疗选择。
黑色素瘤，这个听起来有些陌生却极其危险的疾病，正成为全球公共健康的一大挑战。随着时间的推移，它的发病率在世界范围内不断攀升。据预测，到 2040 年，全球将新增约 510,000 例黑色素瘤患者，约 96,000 人会因此失去生命。仅在美国，2024 年预计就有 100,640 人被诊断出患有黑色素瘤，约 8,290 人会死于这种疾病。更令人担忧的是，转移性黑色素瘤患者的生存率仅为 27% ，而早期诊断并治疗的原发性黑色素瘤患者 5 年生存率可达 99%，因此早期诊断和治疗至关重要。
目前，黑色素瘤的治疗方法众多，包括化疗、传统化疗、免疫检查点抑制剂以及针对突变 BRAF 的小分子药物等。然而，肿瘤异质性使得这些治疗方法面临困境，不同的肿瘤细胞对治疗的反应各不相同，这严重限制了患者的无病生存期。与此同时，化疗药物阿霉素（Doxorubicin，DOX）虽然在多种癌症治疗中展现出显著的活性，但它存在明显的局限性，其毒性尤其是心脏毒性，让医生和患者都颇为头疼，而且长期使用还可能导致耐药性。
在这样的背景下，冷大气等离子体（Cold Atmospheric Plasma，CAP）进入了研究人员的视野。近年来，CAP 在癌症治疗领域受到了广泛关注，它能产生大量活性氧和氮物种（Reactive Oxygen and Nitrogen Species，ROS/RNS），这些物质可以选择性地杀死癌细胞，同时对正常细胞的损伤较小。而且，有研究发现血浆或血浆激活溶液对耐药癌细胞也有不错的杀伤效果，这意味着 CAP 有望解决临床癌症化疗中的耐药问题。那么，CAP 和 DOX 联合使用会对黑色素瘤细胞产生怎样的影响呢？为了回答这个问题，来自伊朗马赞达兰医科大学（Mazandaran University of Medical Sciences）的研究人员开展了一项系统回顾和荟萃分析研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员为了探究 CAP 和 DOX 联合治疗对黑色素瘤细胞活力、细胞毒性和细胞死亡的影响，进行了一系列研究。首先是文献检索，他们全面检索了 PubMed、Scopus、Web of Science、EMABSE 和 Google Scholar 等电子数据库，一直检索到 2022 年 12 月，使用的检索词涵盖了 “黑色素瘤”“冷大气等离子体”“阿霉素” 等相关词汇，同时还手动筛选了参考文献以找到更多相关研究。接着是严格的筛选过程，两名评审员独立筛选研究，先看标题和摘要，初步筛选出与 CAP 或 DOX 治疗黑色素瘤相关的研究，再获取全文进行深入评估。符合条件的研究包括体外实验研究、病例对照研究、原创文章、英文文章等，同时还要求有足够数据计算效应量（ES）及其 95% 置信区间（CI）等。不符合条件的研究，如非原创出版物、重复研究、动物实验、信息不完整的研究等都被排除。筛选完成后，研究人员从符合条件的研究中提取了详细信息，包括文章标题、作者、国家、发表年份、细胞系类型、测量方法等，并使用纽卡斯尔 - 渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale，NOS）评估研究质量。最后进行统计分析，用 I2 指数评估研究间的异质性，根据异质性结果选择固定效应模型或随机效应模型，还用 Egger 回归截距检验评估发表偏倚，使用 STATA 11.1 软件进行荟萃分析。
在研究结果方面，研究人员最终纳入了 40 项病例对照研究。这些研究中，细胞活力大多通过 3-(4,5 - 二甲基噻唑 - 2 - 基)-2,5 - 二苯基四氮唑溴盐（MTT）法测量，细胞毒性多通过 Annexin V 流式细胞术测量，细胞死亡则多通过碘化丙啶（PI）评估。Egger 检验表明没有发表偏倚，且所有纳入研究质量为中等到高质量。
在黑色素瘤细胞活力与治疗的关联分析中，多项研究结果显示，单独使用 CAP 或 DOX 治疗，都与黑色素瘤细胞活力降低显著相关。而联合 CAP 和 DOX 治疗，同样与黑色素瘤细胞活力降低显著相关，且联合治疗的效果在不同细胞系、气体类型和治疗时间的亚组分析中都得到了验证，比如在 A375 细胞系、使用氦气的情况下，联合治疗降低细胞活力的效果比单独使用 CAP 或 DOX 更明显。
关于黑色素瘤细胞死亡与治疗的关联，单独使用 CAP 或 DOX 治疗，都能使黑色素瘤细胞死亡增加。联合 CAP 和 DOX 治疗虽然也显示出与细胞死亡增加有关，但整体结果和亚组分析中这种关联并不显著。不过在联合治疗的组内分析中，细胞死亡有所增加，只是增加不具有统计学意义。
在黑色素瘤细胞毒性与治疗的关联研究中，单独使用 CAP 治疗，会使黑色素瘤细胞毒性显著增加；单独使用 DOX 治疗，与细胞毒性之间没有显著关联。联合 CAP 和 DOX 治疗，能显著增加黑色素瘤细胞毒性，并且在联合治疗的组内分析中，也显示出细胞毒性增加，尽管增加不显著。
综合来看，该研究首次通过荟萃分析探讨了 CAP 和 DOX 联合治疗对黑色素瘤细胞的影响，发现二者联合在降低黑色素瘤细胞活力和增加细胞毒性方面具有协同效应，这可能是通过增强氧化应激和 DNA 损伤等机制实现的。然而，研究也存在局限性，比如纳入研究的异质性较高，可能是由于研究设计的差异，而且样本量相对较小，并且大部分研究是体外实验，缺乏体内模型和临床试验的验证。尽管如此，这些发现依然为黑色素瘤的治疗提供了新的思路，有助于研究人员进一步探索更有效的治疗方案，未来还需要更多的研究来深入了解联合治疗对细胞死亡的影响，以及在体内和临床环境中的实际效果 。
