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为探究 CD8+ T 细胞与 CXCR6 在胃癌中的作用，研究人员开展相关研究，发现高表达 CXCR6 与良好预后相关，为胃癌治疗提供新思路。
# 探秘胃癌免疫密码：CXCR6 与 CD8
+ T 细胞的关键作用
在全球范围内，胃癌（Gastric cancer，GC）是一个严峻的健康挑战。它是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大主要原因。尽管国家癌症筛查计划提高了早期诊断率，但晚期胃癌患者的生存率仍低至约 10%。当前，手术和化疗等治疗手段对晚期胃癌的效果有限，因此，寻找新的治疗方法和深入了解其潜在机制迫在眉睫。
近年来，免疫疗法的出现为癌症治疗带来了新希望。免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockade，ICB）疗法，如针对 PD - 1 和 CTLA - 4 等分子的治疗，能够激活 CD8+ T 细胞，增强抗肿瘤免疫反应，已被批准用于治疗晚期胃癌。然而，患者对这些疗法的反应差异很大，有的患者效果显著，有的却收效甚微。这表明，我们对胃癌肿瘤微环境（Tumour microenvironment，TME）中的免疫状况以及影响治疗效果的因素还知之甚少。
肿瘤浸润淋巴细胞（Tumour - infiltrating lymphocytes，TILs），尤其是 CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞，在免疫治疗中起着关键作用。它们是免疫系统对抗癌细胞的重要力量，但目前的评估标准，如 PD - L1 表达和肿瘤突变负荷（Tumour mutational burden，TMB），在预测免疫状态方面存在局限性。因此，急需寻找新的生物标志物来预测治疗反应，并深入了解 TME 中 CD8+ T 细胞的密度和功能。
基于此，来自韩国东国大学医学院病理学系的 Song - Hee Han 等人开展了一项研究，相关成果发表在《BMC Gastroenterology》上。研究旨在探讨 CD8+ T 细胞，特别是 CXCR6（一种在 CD8+ T 细胞上表达的趋化因子受体）与胃癌患者生存结局之间的复杂关系，评估 CXCR6 作为预后标志物和免疫治疗靶点的潜力。
为开展研究，研究人员从多个公开数据库获取数据，包括来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的 420 例胃癌患者的 RNA 测序数据和临床信息、基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）的 GSE265254 数据集（包含 257 例受试者）以及肿瘤免疫功能障碍和排除（Tumor Immune Dysfunction and Exclusion，TIDE）数据库中与抗 PD - 1 治疗相关的 RNA 表达数据和临床结果。
研究人员运用多种技术方法进行分析。利用 xCell 算法评估免疫细胞浸润水平，通过加权基因共表达网络分析（Weighted Gene Co - expression Network Analysis，WGCNA）确定与 CD8+ T 细胞浸润相关的关键基因簇，借助单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）分析 CXCR6 在肿瘤微环境中的细胞来源，使用免疫组化分析验证 CXCR6 的蛋白表达水平，并通过统计分析探究各因素之间的相关性和对预后的影响。
研究结果如下：
1. 高 CD8+ T 细胞浸润对胃癌患者生存的影响
通过 xCell 方法评估胃癌样本中 CD8+ T 细胞的免疫浸润情况，并将样本分为高（CD8H）、低（CD8L）浸润组。生存分析显示，CD8H 组患者的预后明显优于 CD8L 组，表明 CD8+ T 细胞浸润对预测胃癌患者总生存期（Overall survival，OS）的改善至关重要。
2. CXCR6 作为胃癌中 CD8+ T 细胞的标志物
单因素 Cox 回归分析确定 CXCR6 是 42 个关键基因中与胃癌预后显著相关的趋化因子受体。Kaplan - Meier 分析表明，CXCR6 表达与患者的 OS 和无病生存期（Disease - free survival，DFS）呈正相关。单细胞 RNA - seq 数据显示，CXCR6 主要在 CD8+ T 细胞中表达，且与 CD8+ T 细胞浸润和细胞毒性功能相关，表明其在胃癌免疫微环境中具有潜在调节作用。
3. CXCR6 相关的免疫微环境特征
胃癌分为 EB 病毒（Epstein–Barr virus，EBV）相关型、微卫星不稳定（Microsatellite instability，MSI）型、基因组稳定（Genomically stable，GS）型和染色体不稳定（Chromosomally unstable，CIN）型。研究发现，EBV 相关型和 MSI - H 型胃癌中 CXCR6 表达较高。此外，CXCR6 与共刺激分子表达相关，且高表达 CXCR6 的患者中 HLA - I 类分子表达更高，同时干扰素 - α 和干扰素 - γ 通路上调，表明 CXCR6 表达与免疫活性环境相关。
4. CXCR6 表达与免疫检查点阻断疗法反应的关联
研究分析了免疫检查点分子与 CXCR6 表达的相关性，发现 PD1、PD - L1 和 CTLA4 与 CXCR6 表达显著正相关。在不同的 ICB 治疗模型中，CXCR6 在 ICB 应答者中的表达上调。在接受抗 PD - 1 治疗的亚洲胃癌患者中，CXCR6 在应答组中的表达高于无应答组，提示高 CXCR6 表达的胃癌细胞对免疫治疗可能更敏感。
5. 胃癌中免疫细胞 CXCL6 表达与预后的分析
免疫组化结果显示，CXCR6 主要在免疫细胞的细胞质中表达。对免疫细胞中 CXCR6 表达的分析表明，其阳性表达与较低的 pT 分期相关。Kaplan - Meier 分析和 Cox 回归分析显示，CXCR6 阳性表达可独立预测患者良好的 OS 和 DFS。
在讨论部分，研究人员指出，确定与抗肿瘤免疫和治疗反应密切相关的因素，对优化免疫治疗策略至关重要。本研究发现，高 CD8+ T 细胞浸润与胃癌患者 OS 改善相关，高 CXCR6 表达与 T 细胞的细胞毒性活性、扩增和激活相关，且 CXCR6 可能是胃癌的独立预后因素。
虽然 CXCR6 在不同癌症中的预后意义存在差异，但本研究首次报道了胃癌中 CD8+ T 细胞高表达 CXCR6 与良好预后的关联。此外，目前胃癌免疫治疗的生物标志物有限，而本研究表明 CXCR6 可能是一个有潜力的生物标志物，其高表达与免疫活性微环境相关，基于 CXCR6 的免疫治疗可能是治疗胃癌患者的一种有前景的方法。
然而，该研究也存在局限性，如缺乏对 CXCR6 增强肿瘤免疫机制的实验验证，以及子集生存分析中样本量有限可能带来的偏差。尽管如此，这项研究为胃癌的免疫治疗提供了新的视角和潜在靶点，有助于预测免疫治疗反应，并为开发新的免疫治疗策略提供了理论依据。
