TSH 刺激的肝细胞外泌体通过 TGF-β1/ATGL 轴调控脂肪甘油三酯积累，揭示亚临床甲减与肥胖关联新机制

为探究 TSH 刺激的肝细胞外泌体（exosomesTSH）对脂肪脂质代谢的影响，研究发现其经 TGF-β1/ATGL 轴促脂肪细胞甘油三酯积累，为相关疾病治疗提供新靶点。

　　在健康与疾病的奇妙交织中，代谢问题始终是医学研究的热点。亚临床甲减（SCH），这个看似不那么起眼的病症，正悄然与肥胖等代谢紊乱问题紧密相连。促甲状腺激素（TSH）水平升高作为 SCH 的显著特征，不仅影响甲状腺功能，还与肥胖和脂质代谢异常有着千丝万缕的联系。肝脏作为重要的代谢器官，被认为是 TSH 影响全身脂质平衡的关键环节，然而 TSH 如何通过肝脏介导的途径调节外周器官的脂质代谢，依旧迷雾重重。肝脏与脂肪组织之间的交流在维持脂质稳态中至关重要，外泌体作为细胞间通讯的重要 “信使”，在这一过程中发挥着关键作用，但 TSH 刺激的肝细胞外泌体（exosomes^TSH）对脂肪细胞脂质代谢的影响机制尚不明确。为了揭开这些神秘的面纱，来自山东第一医科大学附属山东省立医院、青岛大学附属青岛中医医院等多家机构的研究人员展开了深入研究。相关研究成果发表在《Lipids in Health and Disease》上，为理解肥胖相关代谢变化和治疗 TSH 相关脂质代谢紊乱带来了新的曙光。

研究人员主要运用了动物实验、细胞实验以及多种检测分析技术。在动物实验中，选用了特定基因敲除小鼠和野生型小鼠，对其进行不同饮食喂养并给予 exosomes^TSH处理；细胞实验方面，分离培养了前脂肪细胞、HepG2 细胞和 3T3-L1 细胞等，并进行相应处理；同时运用了油红 O 染色、定量分析、qPCR、WB 等技术检测相关指标 。

研究结果如下：

• exosomes^TSH促进脂肪细胞脂质积累：研究人员通过对 3T3-L1 脂肪细胞进行处理，用 exosomes^TSH和非刺激 HepG2 细胞来源的外泌体（exosomes^con）分别处理 3T3-L1 脂肪细胞，经油红 O 染色和定量分析发现，exosomes^TSH处理组的脂肪细胞中脂滴形成、甘油三酯（TG）含量和游离脂肪酸（FFA）水平显著增加，而甘油释放减少，这表明 exosomes^TSH可增强脂质积累并抑制脂肪分解。进一步通过敲低 HepG2 细胞中 TSH 受体（TSHR），收集敲低后的外泌体（exosomes^si-Tshr）处理 3T3-L1 脂肪细胞，结果显示 exosomes^si-Tshr无法促进甘油三酯积累，由此证明肝细胞中 TSH/TSHR 通路的激活对于分泌促进脂肪细胞脂质积累的外泌体至关重要。
• exosomes^TSH在体内促进体重增加和脂肪组织扩张：给正常饮食和高脂饮食（HFD）的小鼠注射 exosomes^TSH，结果发现，与对照组相比，exosomes^TSH处理组小鼠体重显著增加，腹股沟白色脂肪组织（iWAT）和附睾白色脂肪组织（eWAT）明显增大，H&E 染色显示脂肪细胞肥大。代谢笼研究表明，exosomes^TSH处理组小鼠能量消耗和活动水平改变，血清甘油三酯和胆固醇水平升高，葡萄糖代谢受损，这说明 exosomes^TSH可促进肥胖和代谢紊乱，且与饮食组成无关。
• exosomes^TSH调节脂肪细胞中关键分子表达：研究人员检测了经 exosomes^TSH处理的 3T3-L1 脂肪细胞中关键脂质代谢调节因子的表达，发现脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）表达显著下调，而转化生长因子 -β₁（TGF-β₁）表达显著上调。在 TGF-β₁敲低的 3T3-L1 脂肪细胞中，exosomes^TSH无法诱导显著的甘油三酯积累；而在 ATGL 过表达的脂肪细胞中，exosomes^TSH处理后仍能观察到甘油三酯积累，这表明 exosomes^TSH主要通过上调 TGF-β₁促进脂肪细胞甘油三酯积累。在体内实验中，利用脂肪细胞特异性 TGF-β₁敲除小鼠（TGF-β₁-CKO）进行验证，结果显示 TGF-β₁-CKO 小鼠对 exosomes^TSH诱导的体重增加和脂肪组织扩张具有抗性，进一步证实了 TGF-β₁在 exosomes^TSH介导的脂肪积累中的关键作用。
• miR-139-5p 对 TGF-β₁表达的调节作用：通过生物信息学分析，研究人员发现 miR-139-5p 可能是 TGF-β₁表达的调节因子。双荧光素酶报告实验证实 TGF-β₁是 miR-139-5p 的直接靶点。在 3T3-L1 脂肪细胞中过表达 miR-139-5p 可减轻 exosomes^TSH诱导的甘油三酯积累，而抑制 miR-139-5p 则会加剧脂质积累，这表明 miR-139-5p 通过调节 TGF-β₁影响甘油三酯积累。

综合来看，本研究揭示了一种全新的机制，即 TSH 刺激的外泌体通过调节 TGF-β₁/ATGL 轴促进脂肪细胞脂质积累，将 TSH 水平升高与脂肪细胞脂质储存和代谢失衡联系起来。这一发现不仅强调了 TGF-β₁/ATGL 轴在亚临床甲减中肝脏与脂肪组织通讯的关键作用，为理解 TSH 在脂质代谢中的广泛作用提供了新视角，还为治疗与 SCH 相关的代谢功能障碍提供了潜在的治疗靶点，具有重要的理论意义和临床应用价值。不过，研究也存在一定局限性，如研究模型与人体生理的差异、未充分考虑性别差异、饮食控制不够精准以及对棕色脂肪组织（BAT）代谢和外泌体影响脂肪细胞分化机制的研究不足等，为后续研究指明了方向 。