从胰腺到杏仁核：胰岛淀粉样多肽（Amylin）调控摄食与动机行为的新脑区发现

为探究 Amylin 对摄食和动机行为的调控机制，研究人员以大鼠为对象，发现杏仁核中央核（CeA）是 Amylin 信号的关键位点，这为肥胖治疗提供新方向。

　　在人体的复杂调控系统中，进食行为可不是简单的 “饿了就吃”。当我们享受美食时，身体内一系列的激素就开始忙碌起来，它们就像一群精密的指挥官，调节着我们的食欲。比如瘦素（leptin）、胆囊收缩素（CCK）、胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）和肽 YY（PYY）等，这些外周激素会根据食物摄入情况释放，然后作用于大脑的各个区域，告诉我们什么时候该吃，什么时候该停。其中，GLP - 1 已经在肥胖治疗领域崭露头角，接受 GLP - 1 受体激动剂治疗的肥胖或超重患者，能够有效减少食物摄入并减轻体重。

胰岛淀粉样多肽（Amylin），作为一种和胰岛素一同由胰腺在餐后分泌的激素，也逐渐进入了人们的视野。它不仅能减少食物摄入和控制体重，还能抑制享乐性进食行为，在肥胖治疗方面展现出巨大的潜力。然而，Amylin 调节行为的神经回路却如同迷雾，尚未被完全揭开。虽然已知 Amylin 能与啮齿动物和灵长类动物的杏仁核中央核（CeA）结合，且 CeA 中存在 Amylin 受体的所有成分，但它们在生理和行为上的具体作用仍是未知数。而且，以往的临床前研究大多以雄性动物为模型，对雌性动物的研究较少，导致我们对 Amylin 在雌性体内的作用以及性别差异知之甚少。

为了驱散这些迷雾，来自宾夕法尼亚州立大学、哥德堡大学等机构的研究人员 Suyeun Byun、Ivana Maric 等人开展了一项深入研究，相关成果发表在《iScience》杂志上。

研究人员在本次研究中用到了多种技术方法。首先是实时定量 PCR（RT - PCR）技术，用于分析大鼠 CeA 中 Amylin 受体各成分的基因表达情况。其次，通过脑立体定位手术，在大鼠的 CeA 植入引导套管，进行药物注射实验，以此研究药物对大鼠进食行为、体重等方面的影响。此外，还采用了病毒介导的基因敲低（KD）技术，通过向 CeA 注射携带特定基因片段的腺相关病毒，降低关键受体成分降钙素受体（CTR）的表达，进而探究其对长期体重和食物摄入控制的影响。

下面来看看具体的研究结果：

1. Amylin 受体成分在大鼠杏仁核的表达：利用 RT - PCR 技术分析发现，Amylin 受体的所有亚基，包括 CTR 和受体活性修饰蛋白（RAMP1 - 3），在雄性和雌性大鼠的 CeA 中均有表达。而且，雄性大鼠中 CTR 的基因表达水平大约是雌性大鼠的两倍。
2. CeA 内注射 Amylin 对急性食物摄入的影响：给过夜禁食的大鼠单侧注射 Amylin 或对照溶液，结果显示，较高剂量（0.4μg）的 Amylin 能显著降低雌性和雄性大鼠 1 小时的食物摄入量。在雌性大鼠中，较低剂量（0.1μg）和较高剂量的 Amylin 在 24 小时内都能持续抑制食物摄入，但在雄性大鼠中未观察到这种延长效应，且 Amylin 处理对两性大鼠的体重均无显著影响。
3. CeA 内注射普兰林肽（Pramlintide）对进食模式的影响：给大鼠单侧注射临床批准的 Amylin 受体激动剂 Pramlintide 后发现，它能在 1 小时内显著减少两性大鼠的食物摄入量，且这种厌食作用可持续 3 小时。进一步分析进食模式发现，在雌性大鼠中，Pramlintide 能同时减少每餐的食量和进食次数，并延迟首次进食的潜伏期；在雄性大鼠中，仅能减少每餐的食量，对进食次数没有影响。
4. CeA 内注射 Amylin 对动机性进食行为的影响：通过操作性条件反射渐进比率实验，研究发现，CeA 内注射 Amylin 能剂量依赖性地抑制两性大鼠的食物动机行为。在雌性大鼠中，较低剂量和较高剂量的 Amylin 都能显著减少获取蔗糖颗粒的数量、主动杠杆按压次数和探食行为；在雄性大鼠中，需要较高剂量的 Amylin 才能显著减少获取蔗糖颗粒的数量和主动杠杆按压次数，但较低剂量和较高剂量都能有效减少探食行为。
5. CeA 内注射 Amylin 对可口食物选择的影响：当给大鼠提供高脂肪食物（花生酱）和高碳水化合物食物（糖块）的选择时，发现 CeA 内注射 Amylin 能显著减少大鼠对脂肪的偏好和摄入量，而对蔗糖的摄入量没有影响，这表明 Amylin 在 CeA 的作用可选择性地减少脂肪摄入。
6. 急性药理学阻断 CeA 中 Amylin 受体对食物摄入和体重的影响：向 CeA 中注入 Amylin 受体拮抗剂 AC187，结果显示，较高剂量（6mg）的 AC187 能显著增加雌性大鼠 1 小时的食物摄入量，但对雄性大鼠没有影响，且 24 小时的食物摄入量和体重在两性大鼠中均未受影响，这表明 CeA 中的 Amylin 信号对雌性大鼠正常进食行为的控制是必要的。
7. 急性药理学阻断 CeA 中 Amylin 受体对动机性进食行为的影响：虽然激活 CeA 中的 Amylin 受体能减少动机性进食行为，但抑制该受体的活性并没有像预期那样增加大鼠对蔗糖颗粒的渴望，无论拮抗剂的剂量如何，都未观察到动机性进食行为的增加。
8. 慢性病毒介导的 CeA 中 Amylin 受体敲低对瘦鼠的影响：通过病毒介导的基因敲低技术，降低 CeA 中 CTR 的表达，结果发现，雌性大鼠在病毒注射 60 天后体重显著增加，而雄性大鼠体重没有明显变化。在禁食 - 可口食物再喂养挑战中，雌性 CTR 敲低大鼠在禁食后 1 - 3 小时内，高脂肪食物的摄入量显著增加，而雄性大鼠没有这种现象。此外，敲低 CTR 还会导致雌性大鼠体内与进食相关的厌食肽 CCK 和生长抑素（SST）的表达显著降低。
9. 杏仁核 Amylin 信号对全身 Amylin 厌食和宏量营养素偏好效应的必要性：给对照大鼠和 CTR 敲低大鼠腹腔注射 Amylin，结果显示，全身注射 Amylin 能显著减少对照雌性和雄性大鼠的总体食物摄入量，但在 CTR 敲低大鼠中，这种厌食效应消失。这表明杏仁核中的 Amylin 信号对于全身 Amylin 的厌食效应至关重要。

综合研究结果和讨论部分，本次研究意义重大。研究人员首次明确了 CeA 是中枢神经系统（CNS）中 Amylin 信号传导的关键神经底物，发现 Amylin 类似物 Pramlintide 可通过作用于杏仁核影响进食量和进食频率。同时，研究还揭示了 Amylin 在杏仁核中的作用存在性别差异，CeA 中的 Amylin 信号对雌性大鼠的体重维持至关重要，而对雄性大鼠的影响较小。此外，研究表明杏仁核中的 Amylin 信号在介导全身 Amylin 对食物摄入的影响中起着关键作用，失去杏仁核 Amylin 信号会减弱全身应用 Amylin 的厌食效应。这些发现为深入理解 Amylin 的作用机制提供了新的视角，也为肥胖和相关代谢疾病的治疗提供了潜在的新靶点和理论依据。