内质网应激基因 CCL3 在宫颈鳞状细胞癌中的治疗意义：新发现与潜在突破

为探索宫颈鳞状细胞癌（CESC）预后标志物及免疫治疗靶点，研究人员分析内质网应激（ERS）相关基因，构建预后模型，发现 CCL3 基因有治疗潜力。

　　在女性健康的 “战场” 上，宫颈癌始终是一个不可忽视的 “劲敌”，而宫颈鳞状细胞癌（Cervical Squamous Cell Carcinoma，CESC）更是其中的 “主力军”。2020 年，全球有 604,000 例新诊断的宫颈癌病例，仅在美国，2021 年就有大约 13,800 人被诊断为 CESC，4,290 人因此失去生命。传统的手术、放疗和化疗在早期宫颈癌治疗中虽有一定效果，但对于晚期、复发和转移性宫颈癌患者，五年生存率仍低于 20%。这一现状迫切需要新的 CESC 预后标志物和免疫治疗靶点，为患者带来新的希望。

在此背景下，浙江中医药大学的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Cell Biology and Toxicology》杂志上。该研究聚焦于内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress，ERS）相关基因在 CESC 中的作用，旨在通过分析这些基因，揭示 CESC 的分子亚型，构建精准的预后模型，并探索潜在的治疗靶点，为 CESC 的治疗开辟新的道路。

研究人员为了深入探究相关问题，采用了多种技术方法。首先，从癌症基因组图谱（TCGA）数据库收集了 CESC 的综合数据集，同时选取了基因表达综合数据库（GEO）中的四个独立外部验证数据集。运用生物信息学分析手段，如利用 ConsensusClusterPlus 方法识别分子亚型，通过单变量和 Lasso Cox 回归分析构建预后模型，并使用多种 R 包进行差异表达分析、功能富集分析等。此外，还借助单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术深入剖析细胞异质性，结合细胞实验和裸鼠模型实验，全面探究相关基因的功能。

研究结果主要从以下几个方面展开：

• CESC 中 ERS 相关基因的特征分析：研究人员利用 GeneCards 数据库和 TCGA 数据库，全面鉴定了 8,668 个 ERS 相关基因（ERSRGs）。通过分析这些基因的拷贝数变异（CNV）和体细胞突变情况，发现了它们在 CESC 中的变化规律。进一步的差异表达分析揭示了 CESC 患者样本与健康对照样本之间 ERSRGs 的表达差异，为后续研究奠定了基础。
• CESC 分子亚型的鉴定及功能特征分析：运用无监督聚类方法，研究人员成功鉴定出 CESC 的两种分子亚型，即 P1 和 P2。通过对这两种亚型进行功能富集分析，发现它们在生物学过程、分子功能和细胞组成等方面存在显著差异。这一发现有助于深入理解 CESC 的异质性，为个性化治疗提供了重要依据。
• 免疫微环境（IME）分析：借助 CIBERSORTx 工具，研究人员评估了不同 ERS 亚型中免疫细胞的浸润水平。结果显示，不同亚型的免疫细胞浸润情况存在明显差异，且免疫细胞浸润水平与患者的总生存期（OS）相关。这表明免疫微环境在 CESC 的发生发展中起着重要作用，为免疫治疗提供了新的靶点和思路。
• 预后模型的构建与验证：通过单变量和 Lasso Cox 回归分析，研究人员筛选出与 CESC 预后相关的基因，并构建了预后模型。该模型能够准确预测患者的预后，将患者分为高风险组（High Score Group，HSG）和低风险组（Low Score Group，LSG）。通过对多个数据集的验证，证实了该模型的准确性和可靠性。这一模型的建立为临床医生评估患者预后提供了有力的工具。
• CCL3 基因的功能研究：研究人员发现 CCL3 基因在预后模型中起着关键作用。通过在健康个体和 CESC 患者的 CD8⁺ T 细胞中进行研究，发现患者的 CD8⁺ T 细胞中 CCL3 水平升高。在 HeLa 和 SiHa CESC 细胞系中进行的功能实验表明，抑制 CCL3 可显著抑制细胞增殖、迁移和侵袭，而其过表达则促进这些过程。在裸鼠模型中，CCL3 基因沉默减少了肿瘤生长，降低了肿瘤组织中的 Ki-67 标记，这表明靶向 CCL3 在 CESC 治疗中具有潜在的应用价值。

研究结论表明，该研究成功鉴定了 CESC 的分子亚型，构建了精准的预后模型，并揭示了 CCL3 基因在 CESC 中的重要作用。这不仅为 CESC 患者提供了新的预后评估工具和个性化治疗选择，还为进一步探索 CESC 的发病机制和治疗靶点提供了理论依据。然而，研究也存在一定的局限性，例如部分实验结果的临床转化还需要进一步验证。未来，需要更多的研究来深入探讨 CCL3 基因的作用机制，以及如何将这些研究成果更好地应用于临床实践，为 CESC 患者带来更多的生存希望。