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为探究男性不育机制，研究人员聚焦 miRNA 介导的凋亡信号轴，发现其关键作用，为治疗提供新方向。
近年来，不育问题已成为一个备受瞩目的重大公共卫生问题。据统计，约 50% 的不育病例由男性因素导致，而男性不育常与精子发生功能障碍密切相关，进而引发精子质量下降和精液中精子数量减少等问题。精子发生是一个在睾丸生精小管上皮内进行的高度复杂、动态且有序的过程，对遗传物质的传递和物种的延续至关重要。其中，精原干细胞（SSCs）、支持细胞（SCs）和间质细胞（LCs）是精子发生过程中的关键细胞组成部分，它们的正常功能对于维持男性生育能力不可或缺。然而，当这些细胞暴露于某些不利因素时，可能会发生凋亡（细胞程序性死亡），从而影响精子发生，导致男性不育。
MicroRNA（miRNA）是一类长度约为 22 - 24 个核苷酸的非编码 RNA 分子，在基因表达调控中发挥着关键作用。已有研究表明，miRNA 的异常表达可诱导生殖组织细胞凋亡，与生殖功能障碍和不育症密切相关。但目前 miRNA 在男性不育中的具体调控机制及临床应用仍有待深入探索。
为了深入了解 miRNA 在男性生殖细胞凋亡中的作用机制，湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院等机构的研究人员开展了相关研究。该研究成果发表在《Cell Biology and Toxicology》上，为男性不育的研究和治疗提供了新的思路和方向。
研究人员主要通过文献检索的方式开展研究，检索了 PubMed、Scopus 和 Web of Science 数据库中截至 2025 年 12 月发表的有关实验动物、临床研究和体外研究的文献，搜索词涵盖 miRNA、长链非编码 RNA（lncRNA）、环状 RNA（circRNA）、凋亡、信号通路、生殖细胞、精子发生、男性不育等多个方面，并对相关文献进行筛选和分析。
研究结果如下：
- 生殖细胞中与凋亡相关的 miRNA：研究发现多种 miRNA 在男性生殖细胞凋亡中发挥重要作用。例如，miR - 210-3p 在精索静脉曲张（VC）患者精液中的上调，可能通过激活 caspase - 3 诱导生精细胞凋亡；miR - 322 的沉默与 GC - 2 细胞活力下降和凋亡增加相关，且其在男性不育患者精液中表达降低，可能通过靶向 Ddx3x 诱导生精细胞凋亡和精子 DNA 损伤 。此外，miR - 130a 通过下调雄激素受体（AR）表达诱导生殖细胞凋亡，干扰精子发生；而 miR - 100-3p 则通过靶向血清 / 糖皮质激素调节激酶家族成员 3（SGK3），对人类支持细胞的凋亡起到抑制作用，为男性不育的基因治疗提供了潜在途径。
- miRNA 对凋亡信号通路的调节：miRNA 可通过调节多种信号通路影响男性生殖细胞凋亡。在 PI3K/AKT 信号通路中，miR - 499 通过靶向 PTEN 基因，促进未成熟猪支持细胞增殖并抑制凋亡；miR - 638 通过与 SPAG1 基因相互作用，间接抑制 PI3K/AKT 通路激活，参与精子发生调控。在 NOTCH 信号通路方面，miR - 4270 在支持细胞仅综合征（SCOS）患者的支持细胞中表达显著增加，通过靶向 GADD45A 基因抑制 NOTCH 信号通路，调节细胞增殖和凋亡；miR - 34c-5p 在非梗阻性无精子症（NOA）患者精液中显著降低，且其可负向调节 NOTCH 信号通路，提示该通路与 NOA 的发病机制相关 。在 Wnt/β - catenin 信号通路中，miR - 202-3p 在 SCOS 患者的支持细胞中上调，通过靶向脂蛋白受体相关蛋白 6（LRP6）和细胞周期蛋白 D1，促进支持细胞凋亡并抑制增殖；miR - 224 则参与小鼠精原干细胞自我更新的调节，并通过靶向 DMRT1 和 Wnt/β - catenin 信号促进其分化。在 mTOR 信号通路中，紫外线 C（UVC）辐射可导致睾丸中 miR - 20a-5p 表达下调，进而激活 mTOR 信号通路，诱导促凋亡因子表达，影响精子发生。
- 竞争性内源 RNA（ceRNAs）的作用：ceRNAs 可通过竞争结合共同的 miRNA，在转录后水平相互调节，对男性生殖细胞凋亡产生影响。例如，lncRNA CASC7 通过与 miR - 122-5p 竞争性结合，减轻对 CBL 基因表达的抑制，促进人类精原干细胞增殖和 DNA 合成，抑制早期凋亡；lncRNA HOTAIR 通过吸附 miR - 761，调节 NANOS2 表达，促进小鼠精原细胞 GC - 1 增殖并抑制凋亡；circRNA CircBTBD7 通过吸附 miR - 24-3p，促进其下游靶基因丝裂原活化蛋白激酶 7（MAPK7）表达，抑制猪支持细胞凋亡。
- 内外部因素诱导的生殖毒性与 miRNA 的关系：多种内外部因素可通过调节 miRNA 表达诱导男性生殖细胞凋亡，导致男性不育。内部因素如糖尿病，可通过调节 miR - 34a/SIRT1、miR - 27b-3p 等 miRNA，引发睾丸细胞凋亡和功能障碍；睾丸缺血 - 再灌注损伤（IRI）过程中，miR - 29a 通过调节 TRPV4 表达，影响生精细胞凋亡；热应激可使睾丸中 miR - 128-3p 表达下调，激活 MAPK14 通路，诱导生精细胞凋亡；缺氧则可通过上调 miR - 210，靶向 KLF7 激活凋亡通路，损害男性生育能力。外部因素如内分泌干扰化学物质（EDCs）、二氧化硅纳米颗粒（SiNPs）、环孢素 A（CsA）、香烟烟雾（CS）等，也可通过调节 miRNA 表达，诱导生殖细胞凋亡，导致生殖毒性。例如，新生儿暴露于苯甲酸雌二醇（EB）可改变 miR - 101 和 miR - 29 等 miRNA 表达，引发成年后生殖细胞凋亡；SiNPs 可调节 miR - 2861 和 miR - 450b-3p 等，激活生精细胞凋亡通路；CsA 通过上调 miR34a，触发睾丸损伤。
- 缓解生殖细胞凋亡的研究进展：在缓解生殖细胞凋亡方面，传统疗法和分子疗法均取得了一定进展。传统疗法主要通过抗氧化剂、激素调节和生活方式改变来减轻生殖细胞凋亡。例如，番茄红素可通过 miR - 23a/b-PROK2 信号通路减轻缺氧诱导的 GC - 2 细胞凋亡；维生素 D3 可通过上调 miR - 145，改善睾丸扭转引起的 IRI；运动则可通过调节 miR - 34a/SIRT1/p53 通路，减少糖尿病或高脂肪饮食诱导的睾丸凋亡，促进精子发生。分子疗法方面，miRNA 模拟物和抑制剂可精准调节凋亡相关信号通路，减少生殖细胞凋亡。例如，外泌体携带的 miR - 10b 可通过下调 KLF4 减少原代精原细胞凋亡；纳米颗粒递送系统可将 miRNA、siRNA 或小分子药物精准递送至靶细胞，提高治疗效果，如含有姜黄素、维生素 D 和 E 以及氧化铁纳米颗粒和氧化锰纳米颗粒的制剂可改善因阴囊高温导致的大鼠生育能力下降；Sertoli 细胞来源的小细胞外囊泡（SCsEV）可携带 miR - 24-3p 抑制剂，改善大鼠生殖细胞的能量代谢和氧化应激状态。
研究结论和讨论部分指出，男性不育是一个复杂的疾病，生殖细胞凋亡是其中一个重要因素，而 miRNA 作为转录后调节因子，在调节生殖细胞凋亡中发挥着关键作用。多种内部和外部因素可通过 miRNA 介导的凋亡途径导致男性不育。传统治疗方法和新型分子疗法为改善男性生殖健康提供了新的方向，但目前基于 miRNA 的疗法仍处于实验阶段，存在一些局限性，如大多数研究基于动物模型或体外实验，miRNA 表达的个体差异和组织特异性导致研究结果不一致，其调控网络复杂，靶基因和信号通路尚未完全阐明，以及安全性、疗效和递送系统等问题有待解决。未来研究需要结合多组学技术和临床数据，进一步揭示 miRNA 在男性不育中的具体调控网络，探索其临床应用潜力，为男性不育的精准治疗奠定基础。
