编辑推荐：
为探究肠道化生细胞奥秘，研究人员分析单细胞数据，发现 INFLAREs 源于干细胞且促炎症，助力疾病研究。
肠道上皮化生细胞研究：解锁肠道炎症新奥秘
在人体的消化系统中，肠道就像一台精密而复杂的 “机器”，有条不紊地进行着营养吸收和免疫防御工作。肠道上皮细胞作为这台 “机器” 的重要 “零件”，其正常功能的维持对肠道健康至关重要。然而，当肠道出现慢性炎症时，一些奇怪的事情发生了 —— 肠道上皮化生细胞出现了。它们就像一群 “不速之客”，打破了肠道原本的平衡。
一直以来，虽然像 Barret 食管和幽门化生等胃肠道化生组织重塑的例子已被病理学家熟知，但在炎症性组织损伤中，化生细胞转化的起源和功能却始终是个未解之谜。比如，这些化生细胞究竟从何而来？它们在肠道炎症中又扮演着怎样的角色？这一系列问题就像层层迷雾，笼罩在科研人员的心头，阻碍着对肠道疾病深入理解和有效治疗。为了驱散这些迷雾，探索肠道上皮化生细胞的奥秘，来自德国 Universit?tsklinikum Erlangen 和 Friedrich-Alexander-Universit?t（FAU） Erlangen-Nürnberg 的 Oliver 及其同事展开了一项深入研究，相关成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。
此次研究中，科研人员主要运用了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，整合了来自 271 名捐赠者的 25 个数据集和 160 万个细胞的信息，构建了胃肠道图谱。同时，他们将 6 种不同胃肠道疾病患者的数据投影到健康参考图谱上进行分析。这些患者数据来源广泛，包括 8 名乳糜泻患者的 2300 个细胞、49 名胃癌或结直肠癌（CRC）患者的超 28 万个细胞以及 819 名炎症性肠病（IBD）患者的超 65 万个细胞 。
下面来看看具体的研究结果：
- 新化生细胞群体的发现：研究人员首次发现了两种新的化生细胞群体，即 MUC6 阳性黏液腺颈部（MGN）细胞和表达 MUC5AC 的表面小凹细胞。这两种细胞在克罗恩病（CD）患者的组织中大量富集。而且，溃疡性结肠炎患者中，这两种细胞仅在大肠中富集。有趣的是，表达 MUC6 的 MGN 细胞和表达 MUC5AC 的表面小凹细胞与健康组织中的 MGN 细胞有转录相似性，并且在表型上类似于通常仅在十二指肠 Oddi 括约肌近端发现的 Brunner 腺细胞。不仅如此，在未经治疗的乳糜泻患者以及结直肠癌（CRC）受累组织中，表达 MUC6 的 MGN 细胞在 Oddi 括约肌远端也有积累，且数量更多。基于此，研究人员将这些表达 MUC6 的细胞称为炎症上皮细胞（INFLAREs），并确定了 PGC、AQP5 和 BPIFB1 等为 INFLAREs 的标记基因。不过，目前在不同患者队列中，肠道内 INFLAREs 的具体频率还不清楚。
- INFLAREs 的起源：与肠道其他分泌和非分泌细胞群体一样，INFLAREs 起源于 LGR5 阳性干细胞。通过对干细胞进行基因水平的伪时间轨迹分析，研究人员发现了 19 种在 INFLAREs 中表达异常的转录因子，其中包括 cAMP 反应元件结合蛋白，这些蛋白可能参与了胃和胰腺中的上皮损伤反应和化生细胞转化。虽然上皮细胞和 INFLAREs 有一些共同的转录程序，但表面小凹样和杯状细胞特征以及干性基因的表达，使 INFLAREs 区别于其他黏液分泌细胞。此外，细胞间通讯分析表明，INFLAREs 对干细胞因子的差异调节可能促进了化生细胞的转化。由此可见，INFLAREs 是一种具有独特转录模式和干细胞样特性的特殊细胞谱系，是肠道干细胞微环境在炎症介导的变化下产生的。
- 化生潘氏细胞的特征：研究人员还对 IBD 患者结肠及相邻组织中的化生潘氏细胞进行了研究。通过差异基因表达和非负矩阵分解分析，他们发现与受刺激的小肠中的固有潘氏细胞相比，受累结肠组织中的化生潘氏细胞表达更多有助于结肠组织稳态和细菌生长控制的基因拷贝。这表明，大肠中的化生潘氏细胞具有与小肠中天然潘氏细胞不同的基因特征。不过，化生潘氏细胞并非 IBD 患者所特有，在憩室炎或放射性结肠炎等其他疾病中也能发现。
- INFLAREs 与炎症的关系：INFLAREs 表达抗菌蛋白和参与黏膜愈合的转录因子，这似乎表明上皮细胞化生可能是对肠道损伤的一种适应性反应。但与健康志愿者十二指肠或胃中的 MGN 细胞相比，INFLAREs 还具有维持慢性肠道炎症的基因特征。这些炎症特征包括细胞因子诱导的炎症程序相关基因、MHC II 类相关和 IFN-γ 介导的途径，以及几种对 T 淋巴细胞、中性粒细胞和髓细胞招募至关重要的趋化因子，这与在 CD 患者回肠干细胞中观察到的情况类似。此外，研究人员还发现，在 CD 患者的肠道组织中，表达 Ackr1 的内皮细胞与 INFLAREs 之间存在密切联系。Ackr1 编码非典型趋化因子受体 1，它能调节趋化因子的可用性和分布。由于内皮细胞表达 Ackr1 有助于单核细胞跨细胞迁移到炎症组织，并可能介导 IBD 患者对抗 TNF 治疗的抵抗，因此表达 Ackr1 的血管与 INFLAREs 的紧密相互作用可能会加剧肠道疾病中的炎症过程。在 CD 患者和乳糜泻患者的组织中，不同的 T 细胞亚群也在 INFLAREs 附近被检测到，这进一步证实了 INFLAREs 在促进炎症方面的作用。
综上所述，Oliver 及其同事的研究表明，肠道上皮化生细胞起源于干细胞，与幽门腺和 Brunner 腺细胞有转录相似性，并且能够促进免疫细胞招募、炎症反应和组织重塑 。他们将炎症肠道中表达 MUC6 的化生细胞命名为 INFLAREs，并指出上皮干细胞的变化是化生谱系转化的驱动因素。INFLAREs 不仅能触发和维持慢性炎症，甚至可能促使疾病向 IBD 相关肿瘤发展。不过，未来的研究仍需进一步明确上皮细胞化生转化的机制和途径，以及干细胞在这些过程中的功能影响。这不仅有助于解释为什么只有部分患者会出现化生病变，还可能为开发治疗肠道疾病的新方法提供指导，为肠道疾病患者带来新的希望。
