绿色化学助力利拉鲁肽合成：创新策略推动可持续制药

为解决传统固相肽合成（SPPS）的环境问题，研究人员用绿色化学合成利拉鲁肽，获高纯度产品，意义重大。

　　在当今制药领域，可持续发展的理念愈发深入人心。传统的固相肽合成（Solid-Phase Peptide Synthesis，SPPS）技术，作为生产肽类药物的关键方法，却一直存在着诸多 “绿色痛点”。它长期依赖有毒溶剂，消耗大量试剂，产生的废弃物对环境和人体健康都构成了威胁。就好比在繁华都市中，一座工厂不断排放着污染气体，虽然生产着重要的产品，但却让周围的生态环境不堪重负。而肽类药物在治疗各种疾病，如代谢紊乱、自身免疫性疾病等方面，发挥着越来越重要的作用，其中，胰高血糖素样肽 - 1（Glucagon-Like Peptide-1，GLP-1）激动剂类药物更是在糖尿病和肥胖症的治疗中占据了重要地位，利拉鲁肽（liraglutide）就是这类药物中的明星产品，深受患者和医生的青睐。随着市场对这类药物需求的不断攀升，开发一种既环保又高效的合成方法迫在眉睫，这就如同在迷雾中寻找一条清晰的道路，成为了科研人员亟待攻克的难题。

在这样的背景下，来自意大利佛罗伦萨大学（University of Florence）等机构的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们将绿色化学的理念融入到利拉鲁肽的合成过程中，致力于找到一种更环保、更高效的合成策略。这项研究成果发表在《International Journal of Peptide Research and Therapeutics》杂志上，为肽类药物的可持续合成开辟了新的方向。

研究人员在这项研究中主要运用了以下关键技术方法：首先，采用固相肽合成仪进行利拉鲁肽的合成，通过精确控制反应条件和步骤，实现肽链的逐步构建；其次，利用捕获 - 释放（catch-and-release）技术进行纯化，该技术能够有效减少纯化过程中时间和溶剂的消耗，提高合成效率；此外，还对不同的绿色二元溶剂混合物进行筛选和应用，以及使用新型的 1 - 叔丁基 - 3 - 乙基碳二亚胺（1-tert-Butyl-3-ethylcarbodiimide，TBEC）作为耦合试剂，替代传统的具有安全风险的试剂。

下面来看看具体的研究结果：

1. 绿色溶剂二元混合物和 TBEC：研究人员测试了 TBEC 与多种绿色二元溶剂混合物的组合。结果显示，在 90°C 时，使用 TBEC 和绿色二元溶剂混合物合成的三种模型肽，其粗品纯度与使用传统溶剂 N,N'- 二异丙基碳二亚胺（DIC）和 N,N - 二甲基甲酰胺（DMF）合成的相当。在合成利拉鲁肽线性前体时，使用 TBEC 和丁酸乙酯 / 二甲基亚砜（BuOAc/DMSO）混合物，在 90°C 下，无需双耦合和使用假脯氨酸，就能获得超过 70 A/A% 的纯度和 93% 的粗产率，证明了该方法与传统 DIC/Oxyma Pure 合成方法的可比性。
2. 利拉鲁肽生产的绿色合成方法：研究提出了两种合成利拉鲁肽的策略。
   • “直接合成” 策略：通过固相肽合成在 100 μmol 规模上合成完整的利拉鲁肽序列，将脂化赖氨酸构建模块直接引入序列中，然后进行捕获 - 释放 PEC 纯化。合成过程中使用了环保的二元溶剂混合物，如 EtOAc/DMSO 用于洗涤，BuOAc/DMSO 用于酰胺键形成和 Fmoc 脱保护。最终，经过 PEC 纯化后，产品的 HPLC 纯度达到 86.1 A/A%，最终产率为 24%。
   • “捕获 - 脂化 - 释放” 策略：先合成不含脂质部分的利拉鲁肽前体，然后通过捕获 - 释放纯化，在琼脂糖固相上进行脂化反应。研究发现，使用 HOAt 和 DIPEA 的耦合系统在琼脂糖珠上反应 5 小时后，产品的 HPLC 粗品纯度可达 90.5 A/A%，转化率超过 99%。经过进一步处理，最终得到的利拉鲁肽纯度为 72.5 A/A%，产率为 23%。
   
   

研究结论和讨论部分指出，这项研究成功地将绿色化学原理融入到固相肽合成中，为生产治疗性肽成分提供了一种实用且环保的替代方法。使用 TBEC 作为更安全的耦合试剂，结合环保的溶剂系统，如 DMSO 和 BuOAc，不仅减少了传统合成方法对环境的影响和安全风险，还保持了高效性，生产出了高质量的肽产品，这表明可持续性和性能可以并驾齐驱。两种创新的利拉鲁肽合成策略都具有可扩展性，显著减少了对大量制备型 HPLC 的需求，节省了时间和资源。这一研究成果为可持续制药制造的进一步创新奠定了基础，随着对肽类治疗药物需求的持续增长，这些方法为满足需求提供了一种可靠且环保的途径，有望重新定义救命药物的生产方式，造福人类和地球。