CENPF 阳性癌细胞：早期肺腺癌恶性进展的关键推手与诊疗新希望

为解决早期肺腺癌（LUAD）精准防治难题，研究人员探究 CENPF 阳性癌细胞作用，发现其促癌且可作诊疗标志物。

　　在肺癌的众多类型中，肺腺癌（Lung Adenocarcinoma，LUAD）是较为常见的一种。近年来，随着低剂量螺旋 CT 在体检中的普及，以肺部小结节为特征的早期 LUAD 的检出率逐年上升。然而，早期 LUAD 的精准防治却困难重重。目前，针对早期 LUAD 的风险分层主要依赖于影像学和组织病理学特征，比如结合实性肿瘤比例（Consolidation Tumor Ratio，CTR）和肿瘤大小判断淋巴结转移风险，依据微乳头成分、实性成分、血管侵犯等病理特征预测预后并指导术后辅助化疗。但这些方法存在诸多缺陷，如 CTR 值和实性成分大小的分类标准不明确，病理特征的组合与量化缺乏统一标准，导致风险分层不够完善，无法满足个性化精准医疗的需求。

在此背景下，第四军医大学唐都医院等机构的研究人员开展了一项深入研究。他们发现，由 TP53 突变驱动的、高表达着丝粒蛋白 F（Centromere Protein F，CENPF）的癌细胞在早期 LUAD 的恶性进展中发挥着关键作用，并且 CENPF 相关指标有望成为早期 LUAD 诊断和管理的新型生物标志物。该研究成果发表在《Oncogenesis》杂志上。

研究人员运用了多种关键技术方法来开展此项研究。在样本方面，收集了大量来自唐都医院的临床标本，涵盖不同病理阶段的 LUAD 患者样本。技术上，采用单细胞转录组测序（scRNA-seq）分析不同病理阶段肿瘤细胞的特征；通过组织微阵列（TMA）、免疫组化（IHC）等技术检测相关蛋白的表达；构建细胞系和多种动物模型，包括细胞衍生的移植瘤模型、患者来源的异种移植（PDX）模型以及自发的 LUAD 小鼠模型，以在体内研究 CENPF 的功能；还利用生物信息分析对大量数据进行处理和解读。

研究结果主要如下：

1. 高 CENPF 表达与早期 LUAD 进展相关：通过对早期 LUAD 不同病理阶段（AIS、MIA、IAC）临床样本的 scRNA-seq 分析，发现一种特殊的癌细胞簇（癌细胞类型 C）随病情进展逐渐积累，其关键基因 CENPF 和 TOP2A 表达显著增加，且 CENPF 在蛋白水平也随疾病进展而升高，在多个独立数据集中也证实了 LUAD 组织中 CENPF 的高表达，这表明高 CENPF 表达可能是早期 LUAD 恶性进展的关键事件。
2. CENPF 促进早期 LUAD 恶性进展：基因集富集分析（GSEA）显示，CENPF 与 LUAD 组织和细胞的恶性增殖潜能正相关。体外实验中，在 PC-9 和 HCC827 细胞系中敲低 CENPF，显著降低了细胞的克隆形成能力、增殖能力、细胞周期进展和干性维持能力；在患者来源的类器官（PDO）模型中，CENPF 敲低后类器官生长明显减慢。体内实验中，在小鼠肺癌模型、PDX 模型和自发 LUAD 小鼠模型中，抑制 CENPF 表达均能显著抑制肿瘤生长，且发现 CENPF 可能通过调节组蛋白 H₃甲基化激活 TERT 转录，促进癌细胞进展。
3. 突变 TP53 调节 CENPF 表达：研究发现 TP53 突变与高 CENPF 表达密切相关，突变的 TP53 蛋白可结合 E2F 转录因子 1（E2F1），干扰其对 CENPF 的转录抑制作用，从而使 CENPF 在癌细胞中积累并发挥致癌作用。
4. CENPF 的临床意义：临床数据分析表明，高 CENPF 表达的 LUAD 患者总体生存率（OS）较差，CENPF 表达是早期 LUAD 尤其是 IA 期患者 OS 的独立风险因素。血清中 CENPF 自身抗体水平可作为 LUAD 预后和诊断的生物标志物，与经典标志物联合诊断效果更好。癌细胞（CENPF⁺）水平也可用于预测早期 LUAD 患者的预后，研究人员还建立了 R 包（CESur）方便临床应用。

研究结论指出，TP53 突变引发 CENPF⁺癌细胞积累，这些癌细胞具有强大的增殖和干性特征，推动了早期 LUAD 的恶性进展。检测血清中的 CENPF 自身抗体和肿瘤组织中的癌细胞（CENPF⁺），可作为评估早期 LUAD 临床特征的有价值的生物标志物。该研究为早期 LUAD 的精准医疗提供了新的诊断标志物和潜在治疗靶点，有助于提高早期 LUAD 的诊疗水平，对改善患者预后具有重要意义。但目前对于 CENPF 在早期 LUAD 恶性进展中的详细分子机制仍需进一步深入探索，后续研究可聚焦于开发更具针对性的早期 LUAD 模型，以更精确地研究 CENPF 的作用。