供体 HLA-DQ 多样性：肾移植后 BK 多瘤病毒感染防控的新希望

为探究 HLA 多样性对肾移植后 BKPyV 复制的影响，研究发现供体 HLA-DQ 多样性可预测感染风险，意义重大。

　　肾移植，这项堪称生命奇迹的医学技术，让无数肾功能衰竭患者重燃希望。然而，BK 多瘤病毒（BKPyV）感染却如同潜藏在暗处的 “杀手”，时刻威胁着移植肾的安全。BKPyV 是一种广泛存在于人群中的病毒，大多数人在儿童时期就会感染并终身携带。在健康人体内，它通常处于潜伏状态，不会引起明显症状，但肾移植患者由于免疫功能受到抑制，BKPyV 容易 “苏醒” 并大量繁殖，引发 BKPyV 相关性肾病（BKVAN），最终导致移植肾失去功能。目前，针对 BKPyV 感染缺乏特效抗病毒药物，减少免疫抑制是常用的治疗手段，但这又会增加移植肾排斥反应和产生新的供体特异性抗人类白细胞抗原（HLA）抗体（DSA）的风险。因此，如何早期识别 BKPyV 感染高风险患者，精准调整免疫抑制方案，成为肾移植领域亟待解决的难题。

在这样的背景下，法国圣路易斯医院的研究人员开展了一项具有重要意义的研究，相关成果发表在《SCIENCE ADVANCES》杂志上。他们聚焦于 HLA 多样性，试图揭开其与肾移植后 BKPyV 感染之间的神秘关系，为解决这一临床难题寻找新的突破口。

为了深入探究 HLA 多样性与 BKPyV 感染的关联，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，他们对 2012 年 1 月至 2020 年 3 月在圣路易斯医院接受肾移植的患者进行了回顾性研究，建立了一个包含 531 名患者的队列，通过系统筛查血浆中 BKPyV DNA，获取了患者的临床数据。其次，研究人员对患者及其供体进行了 HLA 基因分型，部分基因通过特定工具进行了推算。此外，利用生物信息学方法，他们预测了 HLA-DQ 分子与 BKPyV 肽段的结合能力，并通过计算 HLA 进化差异（HED）评估 HLA 多样性，还定义了一个新的指标 —— 基序差异，来衡量 HLA-DQ 分子结合特异性的差异程度。最后，通过多变量分析和目标试验模拟等统计方法，研究人员确定了供体 HLA-DQ 多样性与 BKPyV 感染之间的因果关系。

研究结果主要包括以下几个方面：

• 队列特征：研究期间共纳入 531 名肾移植患者，其中 95 名（17.9%）在移植后 2 年内出现 BKPyV DNA 血症，23 名（4.3%）发展为 BKVAN。研究发现，年龄较大的患者和 HLA 错配数较多的患者，发生 BKPyV DNA 血症的风险更高。
• HLA 多样性与 BKPyV 复制的控制：研究人员分别分析了肾移植受者和供者的 HLA 特征。结果显示，受者的 HLA 特征与 BKPyV DNA 血症之间没有明显关联。但供者方面，DQA1 或 DQB1 位点的杂合性与 BKPyV DNA 血症风险降低相关，且 BKPyV 阴性受者的供者 HLA-DQ 同种异型表现出更高的序列差异（HED-DQAB）。这表明供体 HLA-DQ 位点的多样性，通过高 HED 评分评估，有助于控制肾移植后 BKPyV 的复制。
• HED-DQA 的双峰分布定义两组 DQ 分子：HED-DQA1 值呈现出独特的双峰分布，高度差异的 DQA1 等位基因对总是由 DQA101 超型的一个等位基因和非 DQA101 等位基因组成。进一步分析发现，供体中 DQα01/non-DQα01 的杂合组合与肾移植受者更好地控制 BKPyV 再激活相关。
• HLA-DQ 基序差异作为 BKPyV 控制的分子基础：研究人员定义了 HLA-DQ 基序差异指标，发现它与 HED 密切相关，并且能够有效区分有或没有 BKPyV 再激活的患者。更大的 HLA-DQ 基序差异对 BKPyV 再激活具有更强的保护作用，为之前基于 HED 和 DQα 组观察到的差异提供了分子基础。
• HED-DQAB、BKPyV 衍生的免疫肽组和移植后 BKPyV DNA 血症之间的关系：研究人员评估了与 DQ 分子结合的 BKPyV 衍生肽的数量，发现 VP2 蛋白提供的 DQ 结合肽数量最多。而且，供体中预测的 DQ 结合 BKPyV 肽的总数与 HED-DQAB 和基序差异评分呈正相关，其中 VP2 衍生肽的相关性最强。同时，预测的 VP2 衍生 DQ 结合肽的数量与 BKPyV DNA 血症呈负相关，这表明供体中高度差异的 HLA-DQα01/non-DQα01 超型对可以结合更广泛的 BKPyV 免疫肽组，降低受者移植后 BKPyV DNA 血症的风险。
• BKPyV 变体：研究人员比较了两种最常见的 BKPyV 基因型预测的 DQ 结合肽库，发现不同基因型的 DQ 结合肽数量显著相关，且 DQα01/non-DQα01 对结合的 BKPyV-IV 肽数量也更高。这表明 BKPyV 的来源或亚型不太可能对 DQ 结合免疫肽组的广度和移植后 BKPyV 复制的控制产生实质性影响。
• 时变因果推断：多变量 Cox 比例风险分析和目标试验模拟结果表明，供体中的 HLA-DQα01/non-DQα01 对（即高 HED-DQAB）和 HLA-DQ 功能差异（通过基序差异评分评估）是肾移植受者无 BKPyV 感染结局的强预测指标，独立于受者年龄和 HLA 错配。

综上所述，该研究揭示了供体 HLA-DQ 多样性，尤其是 DQα01/non-DQα01 的杂合性，在肾移植后控制 BKPyV 感染中的关键作用。这一发现为预测肾移植患者 BKPyV 感染风险提供了新的可靠指标，有助于医生早期对患者进行分层，实现个性化的监测和干预。此外，研究结果还为设计更有效的过继细胞治疗策略提供了理论依据，有望在其他与 BKPyV 相关的疾病，如造血干细胞移植后 BKPyV 相关性出血性膀胱炎，以及与 BKPyV 密切相关的 JC 多瘤病毒感染的治疗中发挥重要作用。然而，研究也存在一些局限性，如回顾性研究的固有偏倚、需要在其他队列中验证结果、BKPyV 衍生肽数据基于计算机预测等。未来，还需要进一步的研究来解决这些问题，为肾移植患者的健康保驾护航。