天冬酰胺剥夺：激活T细胞抗癌新策略

为改善鼻咽癌患者治疗效果，研究人员探究天冬酰胺剥夺对 T 细胞抗肿瘤反应影响，发现联合治疗有效，意义重大。

　　

一、研究背景：癌症治疗的困境与探索

在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为唤醒抗肿瘤免疫带来了新希望。它通过靶向免疫检查点通路，试图重新激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤 。然而，现实却不尽如人意，肿瘤微环境的抑制性使得 ICIs 的疗效大打折扣。肿瘤微环境就像一个 “保护罩”，阻止 T 细胞浸润肿瘤组织，还会促进 T 细胞功能障碍，让免疫系统难以发挥全力。

此前，已有研究发现天冬酰胺剥夺对 T 细胞有着复杂的影响。一方面，它会抑制蛋白质合成和 Src 家族酪氨酸激酶 Lck 的磷酸化，从而抑制 T 细胞激活；另一方面，长期的天冬酰胺限制又能诱导应激反应信号，影响代谢重编程，提升 T 细胞抗肿瘤活性。但由于缺乏对其机制的深入理解，这些报告中关于天冬酰胺剥夺对 T 细胞激活和功能的差异尚未得到解决。同时，天冬酰胺酶治疗诱导的天冬酰胺剥夺能否在人体中重新唤起 T 细胞介导的抗肿瘤免疫也尚不明确。

对于复发转移性鼻咽癌（RM-NPC）患者而言，程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）疗法带来的益处有限。因此，寻找新的治疗策略来改善这一现状迫在眉睫。在这样的背景下，研究人员开启了对天冬酰胺剥夺与 T 细胞抗肿瘤反应关系的探索之旅，旨在为癌症治疗开辟新的道路。

二、研究概况：探索抗癌新策略

为了深入探究天冬酰胺剥夺对 T 细胞抗肿瘤反应的影响，来自多个机构的研究人员展开了研究，相关成果发表在《Nature Metabolism》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在临床研究中，招募了复发转移性鼻咽癌患者，进行了单中心、前瞻性的挽救治疗。通过给予患者天冬酰胺酶联合抗 PD-1 单克隆抗体（mAb）的治疗方案，并与仅接受抗 PD-1 mAb 治疗的患者作对比，利用 PET-CT 成像、生化实验室测试和 EBV DNA 滴度监测等手段评估治疗效果。在动物实验方面，使用了多种小鼠模型，如 Tcrb 基因敲除（KO）小鼠、B16-OVA 荷瘤小鼠等，通过控制变量给予不同处理，观察肿瘤生长和 T 细胞反应。同时，运用了流式细胞术（FlowSOM）、ATAC-seq（转座酶可及染色质高通量测序）、Seahorse 细胞外通量分析等技术，从细胞、分子水平对 T 细胞的变化进行深入研究。

三、研究结果：联合治疗效果显著及机制解析

1. 联合治疗增强抗肿瘤免疫：研究人员对 6 例 RM-NPC 患者进行天冬酰胺酶联合抗 PD-1 mAb 的同情用药治疗，与仅接受抗 PD-1 mAb 治疗的患者对比。结果显示，联合治疗使患者体内细胞因子产生增加、激活标记物升高的细胞群增多，同时效应和耗竭 T 细胞数量也有所增加。PET-CT 成像表明，联合治疗降低了肿瘤的标准化摄取值（SUV）信号，部分患者肿瘤体积减小，Epstein–Barr 病毒（EBV）DNA 拷贝数显著下降。这一系列结果表明，联合治疗有效改变了 T 细胞激活状态，抑制了肿瘤进展，无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）均得到显著改善。

2. 天冬酰胺酶增强免疫细胞激活：在小鼠模型实验中，天冬酰胺酶治疗显著降低了野生型小鼠的肿瘤负担，但在 TCRβ KO 小鼠中却无法抑制肿瘤生长，这表明天冬酰胺酶的抗肿瘤作用依赖于 T 细胞。进一步研究发现，在 B16-F10 黑色素瘤和 MTCQ1 口腔癌模型中，天冬酰胺酶与抗 PD-1 联合治疗诱导的抗肿瘤反应最强。对肿瘤浸润淋巴细胞的分析显示，联合治疗增强了 CD8⁺ T 细胞的激活，使其表达更多的干扰素（IFN）γ、CD44 以及转录因子 T-bet 和 EOMES。

3. 天冬酰胺剥夺对 T 细胞代谢的影响：体外培养 CD8⁺ T 细胞发现，天冬酰胺剥夺初期会延迟 T 细胞激活，但长期剥夺会促进 T 细胞向具有更优效应功能的群体分化。天冬酰胺剥夺还会促进 T 细胞的生物能量代谢，包括氧化磷酸化（OXPHOS）和糖酵解，同时增加谷氨酰胺和谷氨酸水平，增强谷氨酰胺代谢。当在天冬酰胺剥夺的同时剥夺谷氨酰胺时，T 细胞效应细胞因子的产生增强作用消失，这表明谷氨酰胺在天冬酰胺剥夺诱导的 T 细胞效应功能提升中起着关键作用。

4. 天冬酰胺剥夺影响 T 细胞分化和功能的机制：ATAC-seq 分析表明，天冬酰胺剥夺的 T 细胞在 IFNγ 和 GzmB 等基因位点的染色质可及性更高，且这些区域富含激活 T 细胞的关键转录因子 NFAT 和 BATF 的结合基序，这意味着天冬酰胺剥夺可能增强 NFAT 介导的转录调控，支持效应 T 细胞分化。研究还发现，天冬酰胺剥夺会使 T 细胞内活性氧（ROS）产生增加，谷胱甘肽（GSH）消耗增多，同时影响线粒体复合物 I 亚基的表达。而抗氧化剂 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）处理可消除天冬酰胺剥夺对 T 细胞效应功能的增强作用，表明 ROS 在其中起着重要的调控作用。

四、研究结论与意义：为癌症治疗带来新希望

本研究通过临床和基础实验相结合的方式，揭示了天冬酰胺剥夺可通过 ROS 介导的代谢和信号适应增强 T 细胞抗肿瘤反应。天冬酰胺酶与抗 PD-1 联合治疗为复发转移性鼻咽癌患者提供了一种有前景的治疗方案，这一联合治疗策略不仅提升了免疫检查点阻断疗法的疗效，还为其他实体瘤的治疗提供了新的思路和理论依据。

研究人员发现的天冬酰胺剥夺对 T 细胞代谢和功能的影响机制，为深入理解 T 细胞生物学和肿瘤免疫提供了重要线索。未来，基于这些发现，有望开发出更多针对肿瘤代谢靶点的治疗方法，进一步优化癌症治疗策略，为癌症患者带来更多的生存希望。同时，本研究也为后续研究指明了方向，如进一步探究天冬酰胺酶联合其他治疗方法的效果，以及如何更好地利用 T 细胞代谢重编程来增强抗肿瘤免疫等问题，值得科研人员继续深入探索。