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为探究孕激素（P4）维持孕期子宫静止的机制，研究发现 P4 激活 Kir7.1 通道，这对防治早产意义重大。
早产，这个看似简单的医学词汇，背后却隐藏着巨大的健康危机。它指的是妊娠不满 37 周就分娩的情况，是导致围产期母婴发病和死亡的重要原因。每年，全球有大量早产儿诞生，仅美国就有约 45 万，这不仅给家庭带来沉重的负担，也对社会医疗资源造成巨大压力。而且，早产的发生还存在明显的种族差异，非洲裔美国女性的早产率比其他种族高出 50% 。
目前，针对早产的防治手段极为有限。曾经，阴道给予孕激素（P4）或肌肉注射合成孕激素 17-α- 羟基孕酮己酸酯（17-OHPC）是仅有的获批预防早产的方法，但效果并不稳定。2023 年，美国食品药品监督管理局（FDA）甚至撤回了 17-OHPC 的相关批准，这使得早产的防治陷入困境。之所以会这样，很大程度上是因为人们对早产背后的生物学过程了解不足，尤其是对子宫收缩和静止的调控机制知之甚少。
在这样的背景下，来自美国加利福尼亚大学伯克利分校和华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上，为我们理解早产机制和寻找新的防治方法带来了新的希望。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展研究。在样本获取方面，使用了 C57BL/6N 和 C57BL/6J 小鼠，以及人类产后胎盘组织。实验技术上，运用了免疫组织化学和免疫细胞化学技术，用于检测蛋白的表达和定位；通过 Western blotting 技术来检测特定蛋白；利用电生理学技术，记录离子通道电流，以此探究离子通道的功能 。
研究结果如下：
- Kir7.1 在妊娠晚期小鼠子宫肌层的功能表达：子宫是一个复杂的器官，其收缩和舒张受到多种因素调控。研究发现，Kir7.1（一种内向整流钾通道）在妊娠晚期小鼠子宫肌层的特定部位表达，且在非妊娠小鼠子宫肌层中不表达。通过免疫组化和电生理实验证实，在妊娠 15.5 天的小鼠子宫中，Kir7.1 在靠近胎盘的子宫肌层（ implantation site，IS）表达丰富，而在胎盘之间的子宫肌层（inter-implantation site，IIS）则无表达。进一步实验表明，P4 可以激活小鼠子宫肌层中的 Kir7.1，且 P4 和 Kir7.1 拮抗剂 VU590 对子宫肌层收缩参数有拮抗作用，这说明 P4 通过作用于 Kir7.1 来维持子宫肌层的静止状态。
- 孕激素对人和小鼠 Kir7.1 的激活方式相似：为了减少实验误差，研究人员利用异源表达系统，在人胚肾（HEK）293 细胞和原代人子宫平滑肌细胞（HUtSMCs）中分别过表达人和小鼠的 Kir7.1。实验结果显示，P4 能够增强人和小鼠 Kir7.1 的活性，且 P4 激活人和小鼠 Kir7.1 的半数有效浓度（EC50）相似，这表明 P4 对人和小鼠 Kir7.1 的激活方式相似，且体内的 P4 浓度足以激活 Kir7.1。
- 人 Kir7.1 对特定内源性甾体激素的反应：研究人员探究了多种与妊娠相关的甾体激素对人 Kir7.1（hKir7.1）的影响。发现除了 P4，脱氢表雄酮（DHEA）也能激活 hKir7.1，而雌二醇（E2）、雌四醇（E4）、DHEA 硫酸盐（DHEA-S）和皮质醇则不能。并且，E2 能够拮抗 P4 对 hKir7.1 的激活作用，这一发现为解释灵长类动物中 P4 的 “功能性撤退” 现象提供了新的视角。
- 治疗早产的合成甾体激素可激活 hKir7.1：以往认为，用于预防早产的合成孕激素 17-OHPC 和屈螺酮（dydrogesterone）是通过激活核 P4 受体发挥作用。但研究发现，它们都能激活 hKir7.1，且 17-OHPC 的膜保留时间更长，这或许能解释为何 17-OHPC 每周注射一次就有效，而阴道用 P4 需要每天给药。屈螺酮对 hKir7.1 的增强作用与 P4 相似，进一步证实了 hKir7.1 在快速、非基因组调控子宫收缩中的作用。
- 米非司酮对孕激素激活 Kir7.1 的抑制作用：米非司酮（RU486）是一种抗孕激素药物，可诱导子宫收缩，常用于早期妊娠终止，但作用机制不明。研究表明，RU486 单独作用时不改变 Kir7.1 的电导，但与 P4 同时使用时，能抑制 P4 对 Kir7.1 的激活，揭示了其新的非基因组作用机制。
- Kir7.1 在胎盘周细胞中的功能表达：研究人员意外发现，妊娠晚期胎盘的胎盘周细胞中也有 Kir7.1 表达。通过免疫组化和电生理实验证实，Kir7.1 在胎盘周细胞中功能性表达，且能被 P4 激活。由于胎盘周细胞功能障碍与子痫前期相关，而屈螺酮和 17-OHPC 正被研究用于治疗子痫前期，因此 Kir7.1 有望成为调控子宫胎盘生理的重要分子靶点。
综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。它不仅揭示了 P4 通过激活 Kir7.1 来调控子宫收缩和胎盘功能的非基因组机制，为理解早产和子痫前期等妊娠相关疾病的发病机制提供了新的理论依据；还发现了治疗早产和子痫前期药物的新作用靶点，为开发更有效的早产防治药物开辟了新方向。相信随着对 Kir7.1 研究的不断深入，未来在早产和相关妊娠疾病的防治上会取得更大的突破。
