NAT10 介导的 mRNA 中 ac4C 修饰在 T 细胞免疫中的关键作用及机制

为探究 T 细胞激活和增殖机制，研究人员聚焦 NAT10 介导的 ac4C 修饰，发现其对 T 细胞功能至关重要，为免疫治疗提供新靶点。

　　

在人体的免疫系统中，T 细胞就像一群训练有素的 “卫士”，时刻守护着身体的健康。当遇到病原体入侵时，初始 T（T_N）细胞会迅速响应，通过快速的克隆扩增和分化，来执行高效的免疫反应。然而，这一过程背后的具体机制却一直是个谜。目前，虽然已经发现了超过 170 种核糖核苷酸修饰，但 N⁴- 乙酰胞苷（ac⁴C）这种在 RNA 中唯一被观察到的乙酰化标记，在哺乳动物 T 细胞中的生理作用仍然未知。解开 T 细胞扩张的机制，对于理解免疫反应的调节以及免疫功能障碍至关重要，基于此，来自复旦大学附属中山医院、安徽医科大学第一附属医院等机构的研究人员展开了相关研究，其研究成果发表在《Nature Immunology》上。

研究人员采用了多种关键技术方法来开展研究。在样本获取方面，使用了人类外周血单个核细胞（PBMCs）以及多种小鼠品系的细胞和组织样本 。通过 RNA 测序（RNA-seq）、乙酰化 RNA 免疫沉淀测序（acRIP-seq）、核糖体分析（Ribo-seq）等技术，从转录组和翻译组水平对基因表达和修饰进行分析；利用基因编辑技术构建了 Nat10 条件性敲除（CKO）小鼠模型；借助流式细胞术（FCM）对细胞的表型、增殖、凋亡等进行检测 。

研究结果如下：

• NAT10 在 T 细胞激活过程中上调：研究发现，在 T 细胞激活过程中，NAT10 的表达会显著增加。通过体外实验，用抗 CD3/CD28 刺激小鼠脾 T_N细胞，发现 NAT10 蛋白表达在 6、24 和 48 小时显著上升；在体内实验中，利用急性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染小鼠模型，也证实了 T 细胞中的 NAT10 会随着病毒感染和清除而响应激活。进一步研究发现，T 细胞受体（TCR）信号通过 c-JUN 激活 NAT10 介导的 ac⁴C 修饰过程12。

• NAT10 对维持 T 细胞库至关重要：构建 Nat10 T 细胞 - CKO 小鼠后发现，CKO 小鼠的 T 细胞中 NAT10 表达和 ac⁴C 水平降低。单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和流式细胞术分析表明，Nat10 的缺失主要影响脾 T 细胞的发育，导致 T 细胞池显著缩小，且多种 T 细胞标记物表达下调3。

• NAT10 缺失导致 T 细胞增殖受损和凋亡增加：体内外增殖实验显示，CKO T 细胞的增殖能力明显受损，细胞周期停滞在 G0 - G1 期，同时凋亡增加。这表明 NAT10 在调节 T 细胞增殖和维持细胞存活方面起着关键作用4。

• NAT10 对 Myc mRNA 的稳定性和翻译至关重要：通过 RNA-seq 和 acRIP-seq 分析，发现 NAT10 缺失会导致 Myc mRNA 的 ac⁴C 修饰水平降低，进而影响其稳定性和翻译效率，使 MYC 蛋白表达减少。而 MYC 是 T 细胞增殖的关键蛋白，这揭示了 NAT10 影响 T 细胞功能的重要分子机制56。

• Nat10 缺失导致 T 细胞代谢功能障碍：研究发现，除了直接影响 MYC 相关代谢基因集的转录水平，NAT10 缺失还会导致 T 细胞的代谢功能广泛受损，包括核苷酸、脂质、碳水化合物、氨基酸和能量代谢等方面，无法为 T 细胞的激活和增殖提供足够的能量和物质支持78。

• NAT10 过表达可挽救 CKO T 细胞的增殖缺陷：构建骨髓嵌合小鼠模型，在 CKO 造血干细胞（HSCs）中过表达 NAT10 或 MYC，结果显示能够有效恢复 T 细胞池的大小和 T 细胞的增殖能力，证明了 NAT10 - MYC 轴在维持 T 细胞功能中的关键作用910。

• NAT10 在 T 细胞抗病毒免疫中起重要作用：通过 LCMV 感染 FLOX 和 CKO 小鼠模型发现，NAT10 缺失会导致 T 细胞的抗病毒能力严重受损，病毒载量增加，淋巴细胞增殖减弱，病毒特异性 T 细胞比例和功能下降，同时影响记忆 T 细胞的形成1112。

• 老年人 T 细胞中 NAT10 水平降低与年龄相关的抗病毒缺陷有关：研究发现，在小鼠和人类中，随着年龄的增长，T 细胞中 NAT10 的表达水平会下降，这与 T 细胞的增殖缺陷和抗病毒反应受损相关。对 COVID-19 患者的数据分析也表明，NAT10 表达与疾病严重程度呈负相关1314。

• NAT10 过表达可恢复老年人 T 细胞的增殖和抗病毒缺陷：在老年小鼠的 T 细胞中过表达 NAT10 或 MYC，能够改善 T 细胞的增殖和代谢缺陷，提高其抗病毒能力。这表明 NAT10 有望成为免疫治疗的新靶点，尤其是针对老年人的免疫治疗1516。

综上所述，该研究揭示了 NAT10 介导的 ac⁴C 修饰在 T 细胞激活、增殖和抗病毒免疫中的关键作用机制。NAT10 通过对 Myc mRNA 的 ac⁴C 修饰，促进 MYC 蛋白的合成，进而推动 T 细胞的增殖和代谢，维持 T 细胞的抗病毒免疫功能。此外，研究还发现 NAT10 的表达与年龄相关的 T 细胞功能衰退以及 COVID-19 的疾病严重程度密切相关，为深入理解免疫衰老和开发新的免疫治疗策略提供了重要依据。不过，该研究也存在一些局限性，比如 T 细胞在缺乏 NAT10 时变得过度活跃的原因尚不明确，NAT10 在疾病背景下对 T 细胞的调节机制也有待进一步研究。未来，还需要更多的研究来深入探索这些问题，以更好地理解 T 细胞免疫的调控机制，为相关疾病的治疗提供更有效的靶点和策略。