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新冠 XBB.1.5 单价疫苗诱导的抗体多为交叉反应性，能中和多种变异株且持续 3 个月。
### 新冠疫情背景与疫苗发展
新冠疫情（COVID-19）对全球人类产生了前所未有的影响，超 7 亿人确诊，超 700 万人官方死亡，若按超额死亡率估算，死亡人数超 2000 万。疫苗在控制病毒传播、改善感染者预后方面发挥了关键作用，能降低疾病严重程度，减少住院和死亡人数。
最初的第一代新冠疫苗编码武汉 - 1（Wuhan-1）或原始刺突蛋白序列，对早期病毒变异株如 B.1.1.7（Alpha）、B.1.351（Beta）等有效。但奥密克戎（Omicron）谱系变异株出现后，疫苗衍生抗体的中和能力大幅下降。这促使疫苗更新，从基于原始 / BA.5 刺突蛋白的二价疫苗，到包含 XBB.1.5 刺突蛋白的单价疫苗，旨在提升对高度变异的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）变异株的免疫力。
XBB.1.5 单价疫苗免疫反应研究
研究人员为评估 XBB.1.5 单价疫苗引发的抗体反应，从 25 名参与观察性纵向研究的成年人中收集样本。这些参与者接种了 Moderna（Spikevax）、Pfizer（Comirnaty）或 Novavax 的 XBB.1.5 单价疫苗，且此前抗原暴露次数不同。在接种疫苗前、接种后 1 个月和 3 个月收集血清样本。
- 诱导持久中和抗体：研究人员使用基于有复制能力的 SARS-CoV-2 中和试验，测量针对 WA.1、XBB.1.5、HV.1 和 JN.1 的中和抗体滴度。结果显示，接种疫苗 1 个月后，针对所有病毒的抗体滴度显著增加，除了原始病毒（野生型 [WT]，此处为 USA-WA.1/2020 [WA.1]），这种增加在 3 个月时仍保持。而且，针对所有测试的 SARS-CoV-2 分离株，抗体滴度都有大幅诱导增加，且在接种后 3 个月时维持该水平。基线时，针对 XBB.1.5、HV.1 和 JN.1 的抗体水平相对于原始病毒的中和模式为：WA.1（原始）>XBB.1.5>HV.1>JN.1，接种疫苗后 1 个月和 3 个月，该模式依然存在，只是抗体水平相较于基线更高。此外，6 名在接种疫苗后有突破性感染的参与者，其中和抗体水平在无突破性感染个体的数值范围内分布。
- 主要诱导交叉反应性抗体：此前研究表明，包含 BA.5 和原始刺突蛋白序列的二价疫苗诱导的是交叉反应性抗体，而非变异株特异性抗体。为探究 XBB.1.5 单价疫苗是否能诱导 XBB.1.5 特异性抗体，研究人员进行了抗体耗竭实验，并通过酶联免疫吸附试验（ELISA）评估反应性。结果发现，与中和抗体类似，接种疫苗后，针对原始或 XBB.1.5 抗原（包括刺突蛋白和受体结合域 [RBD]）的结合抗体增加，并在 3 个月时保持。抗体耗竭实验证实，只有部分个体在接种疫苗后检测到 XBB.1.5 刺突蛋白和 RBD 特异性抗体，且水平较低，通常低于 1000 面积下曲线（AUCs）值。所有参与者中，1 个月时 32% 的人可检测到 XBB.1.5 特异性刺突抗体，3 个月时为 28%；而 XBB.1.5 特异性 RBD 抗体的比例分别为 16% 和 4%。这表明 XBB.1.5 单价疫苗主要诱导交叉反应性抗体，XBB.1.5 特异性抗体的诱导有限。
研究人员进一步对 XBB.1.5 接种前后多克隆抗体反应的交叉反应性进行表征。结果显示，接种疫苗增强了针对 JN.1、BA.2.87.1、SARS-CoV-1 刺突蛋白以及 SARS-CoV-2 的 S2 结构域的交叉反应性结合抗体。使用基于单周期假病毒的 SARS-CoV-1 试验评估是否存在对 SARS-CoV-1 的中和作用，结果表明，接种疫苗不仅显著增加了对原始 SARS-CoV-2 假型病毒样颗粒（VLPs）的抑制，也增强了对 SARS-CoV-1 假型 VLPs 的抑制。接种疫苗前，25 名参与者中有 10 人（40%）未检测到针对 SARS-CoV-1 的中和抗体，接种后 1 个月和 3 个月，中和抗体滴度低于检测限的人数分别降至 3 人和 5 人，且中和滴度随时间保持稳定。这些基于假病毒的冠状病毒中和数据进一步证明，抗体反应主要是交叉反应性的。
3. 抗体结合、中和与亲和力的关系：SARS-CoV-2 刺突结合抗体水平与中和抗体反应的强度相关。研究人员在 XBB.1.5 单价疫苗接种后评估这些特征的相关性，发现针对 WT、XBB.1.5 或 JN.1 刺突的抗体结合水平与这些病毒的中和作用之间存在强相关性。同样，针对 WT 或 XBB.1.5 RBD 的结合抗体与这些病毒的中和作用也有较好相关性，不过针对 XBB.1.5 RBD 的相关性较低。
鉴于结合抗体和中和抗体之间的强相关性，研究人员测量了 XBB.1.5 疫苗接种者的抗体亲和力。抗体亲和力受单个抗体克隆的亲和力影响，反映多克隆抗体与表位之间相互作用的强度。总体而言，研究人员检测到接种前针对原始刺突和 RBD 蛋白的抗体亲和力较高，接种 1 个月后有适度增加，3 个月时似乎保持稳定。针对 XBB.1.5 刺突和 RBD 的亲和力在大多数个体中基线较低（<35 亲和力指数 [AI]），接种 1 个月后增加，3 个月时保持稳定。例如，针对 WT 刺突和 RBD 的平均 AI 分别从 65.3 和 78.0 增加到 1 个月时的 76 和 82，3 个月时为 80 和 78；针对 XBB.1.5 刺突和 RBD 的 AI 分别从 26 和 51 增加到 1 个月时的 38 和 62，3 个月时为 36 和 64。
4. IgM 反应特征：为分析 XBB.1.5 单价疫苗是否诱导针对 XBB.1.5 刺突蛋白的新生 IgM 抗体，研究人员进行抗体耗竭实验并测量刺突特异性 IgM。结果显示，总体上刺突 IgM 水平较低，仅在少数个体中检测到（25 人中有 5 人，其中 2 名接种者在接种前有低水平但可检测到的 IgM）。而且，接种后 1 个月和 3 个月，刺突 IgM 水平无显著差异。IgM 抗体对原始刺突具有特异性，未检测到针对 XBB.1.5 刺突的 IgM 抗体。通过耗竭原始刺突反应性抗体，证实可去除所有针对该抗原的可检测抗体，且在实验条件下也未检测到针对 XBB.1.5 刺突的特异性抗体。
研究讨论
SARS-CoV-2 进化过程中，出现的病毒变异株可能突破人群通过先前感染和接种疫苗获得的免疫力。近期高度变异的病毒株，难以被接种原始 Wuhan-1 mRNA 疫苗者的多克隆血清或先前感染原始 SARS-CoV-2 变异株者的血清中和。因此，最初实施了包含 Wuhan-1 刺突蛋白和 Omicron 谱系变异株刺突蛋白的二价疫苗，但这些疫苗不足以克服对初始暴露抗原的印记反应，仅诱导了对 Wuhan-1 刺突的交叉反应性抗体。
此次关于 XBB.1.5 单价疫苗的研究，解答了几个关键问题。首先，虽然部分接种者产生了 XBB.1.5 特异性抗体，但反应强度较低，大部分反应是与原始 SARS-CoV-2 交叉反应的，这是由于抗原相关性导致的免疫印记现象。其次，研究发现接种疫苗后产生的结合和中和抗体至少可持续 3 个月，表明这些交叉反应性反应具有持久性。最后，在中和近期流行变异株方面，研究结果与 Wang 等人的近期数据一致，即接种 XBB.1.5 疫苗后，相对于 WA.1，XBB.1.5 和 HV.1 的中和作用增加，但 JN.1 的增加程度较小，这也为 2024/2025 年北半球季节将疫苗更新为 JN.1 衍生变异株刺突提供了依据。
此外，大多数接种者在基线或接种后缺乏 IgM 抗体，这表明抗体反应高度成熟，针对 XBB.1.5 刺突的新生反应有限。在每年更新的 SARS-CoV-2 疫苗配方中纳入 Omicron 谱系的更新疫苗抗原，可能会使部分抗体反应转向新的表位，但大部分反应仍将由原始毒株和新型 SARS-CoV-2 变异株之间的高水平交叉反应性抗体（中和性和非中和性）介导。总体而言，后续接触与流行毒株匹配的更新疫苗抗原，将有助于提供更强的保护。
研究局限性
该研究描述了 XBB.1.5 单价疫苗接种后 3 个月内的结合和中和抗体反应，对 XBB.1.5 特异性抗体及这些反应的交叉反应性提供了见解，但存在一定局限性。首先，接种 XBB.1.5 单价疫苗前的暴露异质性和次数，虽对基线或接种后的滴度无显著影响，但可能对抗体反应的多样性和特异性有显著作用。未来需研究更多具有不同免疫史的个体，并在单克隆水平研究 B 细胞反应。其次，由于研究时间限制，未分析接种后 3 个月以后的样本，而这些样本对于评估反应的长期持久性具有重要意义。最后，中和试验中低于检测限（LoD）的样本会影响倍数变化计算的准确性，可能导致相对于接种前时间点的倍数差异被低估。研究人员已通过表示倍数变化 “大于” 所述倍数来表明这种不确定性。
