骨髓交感神经病变：造血系统恶性肿瘤的关键特征及潜在治疗靶点

为探究造血系统恶性肿瘤相关问题，研究人员研究骨髓交感神经病变，发现其是常见因素且影响疾病，意义重大。

　　在人体的 “生命工厂”—— 骨髓中，造血干细胞（HSC）有条不紊地工作，维持着血液系统的正常运转。然而，当造血系统遭遇恶性肿瘤侵袭时，一切都乱了套。长期以来，科学家们一直致力于解开造血系统恶性肿瘤的发病机制，期望找到更有效的治疗策略。此前研究虽已取得一定进展，但仍有诸多关键问题亟待解决。比如，骨髓微环境中各组成部分在肿瘤发生发展过程中的具体作用机制尚不明确，尤其是交感神经纤维与造血干细胞微环境（HSC niche）之间的关系，以及它们如何影响肿瘤进程。而且，目前的化疗手段在治疗肿瘤的同时，会引发骨髓神经病变，这对患者的预后和生活质量产生了严重影响，却鲜少有人深入探究其中的关联。因此，深入研究造血系统恶性肿瘤与骨髓微环境的关系迫在眉睫。

为了攻克这些难题，来自挪威北极大学（UiT – The Arctic University of Norway）和奥斯陆大学（University of Oslo）等机构的研究人员 Aurora Bernal、Vincent Cuminetti 等人开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Experimental Hematology & Oncology》杂志上，为我们理解造血系统恶性肿瘤的发病机制和治疗提供了全新的视角。

在这项研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，运用免疫荧光技术，对骨髓切片中的酪氨酸羟化酶（TH）⁺交感神经纤维和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）⁺施万细胞进行定位和观察；利用透射电子显微镜，直观呈现骨髓交感神经纤维的超微结构；通过化学去交感神经术，在实验小鼠体内强化骨髓神经病变，以探究其对疾病的影响；借助细胞分选技术（FACS），精确分离不同类型的造血干细胞和祖细胞；运用数字液滴 PCR（ddPCR）进行基因表达分析，检测相关基因的表达变化 。研究样本主要来源于实验小鼠模型，如 Mx1 - Cre NRAS^G12D小鼠模型和 p53^-/-小鼠模型，同时还收集了急性髓系白血病（AML）患者的骨髓活检样本。

研究结果主要分为以下几个方面：

1. 骨髓神经病变在多种恶性肿瘤中普遍存在：研究人员利用 Mx1 - Cre NRAS^G12D小鼠模型，发现移植该模型小鼠骨髓有核细胞的受体小鼠，其骨髓中 TH⁺交感神经纤维显著减少。同时，在 p53^-/-小鼠模型中，同样观察到骨髓交感神经纤维明显减少。这表明骨髓神经病变并非局限于髓系白血病，而是造血系统恶性肿瘤的常见现象。
2. 骨髓交感神经纤维存在严重超微结构损伤：对 Mx1 - Cre NRAS^G12D小鼠和 AML 患者的骨髓样本进行透射电子显微镜分析，发现与正常小鼠相比，NRAS^G12D+白血病前期小鼠的轴突和髓鞘结构紊乱，出现严重的轴突脱髓鞘和变性现象。AML 患者的骨髓交感神经纤维也存在类似的严重结构异常，尽管患者之间存在异质性，但这一病变特征较为一致。
3. 强化神经病变影响疾病进程：在 NRAS^G12D+小鼠中，通过化学去交感神经术强化骨髓神经病变，结果显示，这加剧了小鼠的白血病前期表型。外周血中单核细胞增多，B 淋巴细胞减少；脾脏和骨髓中的髓系细胞增加，造血干细胞（HSC）和多能祖细胞（MPP1、MPP5 和 MPP6）数量减少；骨髓中 CD63⁺间充质基质细胞（MSC）数量降低，同时骨髓血管形态异常且数量增加。
4. 神经病变与驱动突变相关：研究发现，骨髓神经病变对疾病的影响方式因驱动突变而异。在 NRAS^G12D+小鼠模型中，神经病变可能通过促进髓系增殖和损伤基质微环境，助力疾病发展。此前研究表明，IL - 1β 信号与骨髓神经病变和疾病进展相关，本研究进一步证实了神经病变在多种造血系统恶性肿瘤中的作用，但其与 IL - 1β 的具体关联仍有待深入研究。

综合研究结果和讨论，该研究明确了骨髓交感神经病变是造血系统恶性肿瘤的一个重要特征，它在疾病发展过程中起着关键作用，且影响方式与驱动突变密切相关。这一发现为造血系统恶性肿瘤的治疗提供了新的潜在靶点，提示在临床治疗中，尤其是使用化疗药物时，需谨慎评估对骨髓神经的影响。同时，未来还需进一步探究骨髓神经病变的发生机制，以及其与其他因素的相互作用，为开发更精准有效的治疗策略奠定基础。