CDC20：对抗阿霉素心脏毒性的新希望

研究人员探索 CDC20 在阿霉素诱导心脏毒性（DIC）中的作用，发现其可保护心脏且不影响阿霉素疗效。

　　在癌症治疗的战场上，阿霉素（Doxorubicin，DOX）是一员 “猛将”，它作为一种广谱抗肿瘤药物，能对多种恶性肿瘤发起攻击，为无数癌症患者带来了生的希望。然而，这位 “猛将” 却有个致命的 “弱点”—— 心脏毒性。当它在体内累积到一定剂量时，就会对心脏发起 “攻击”，导致严重的心脏损伤，甚至引发不可逆的心力衰竭，这极大地限制了它在临床上的应用。目前，虽然有一些减轻阿霉素心脏毒性的策略，比如使用脂质体阿霉素或右丙亚胺，但它们可能会诱导二次恶性肿瘤，传统的心力衰竭药物也无法有效对抗阿霉素带来的心脏毒性。因此，寻找新的方法来减轻阿霉素的心脏毒性，同时不影响其抗肿瘤效果，成为了医学领域亟待解决的难题。

在这样的背景下，大连医科大学附属第一医院心血管病研究所等机构的研究人员挺身而出，开展了一项关于 “CDC20 保护心脏免受阿霉素诱导的心脏毒性（DIC）” 的研究。他们的研究成果发表在《Cellular & Molecular Biology Letters》杂志上，为解决阿霉素心脏毒性问题带来了新的曙光。

为了深入探究这一问题，研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，他们选用了雄性 C57BL/6 小鼠，并构建了多种小鼠模型，如 CDC20 心肌特异性敲除小鼠等。细胞实验中，培养了 H9C2、AC16 等多种细胞系。同时，运用了转录组学、蛋白质组学分析技术，来筛选差异表达的基因和蛋白质；通过免疫沉淀、免疫荧光、Western blot 等实验技术，研究蛋白质之间的相互作用及表达变化；还利用腺相关病毒（AAV9）介导的基因递送技术，实现特定基因的过表达或沉默。

研究结果如下：

• 阿霉素诱导心脏损伤和凋亡：体外实验中，阿霉素刺激 H9C2 大鼠胚胎心肌细胞后，细胞出现空泡化且数量减少，caspase 3 活性增加。体内实验显示，接受阿霉素治疗的小鼠体重下降，心脏射血分数（EF）降低，心脏重量与胫骨长度比值（HW/TL）减小，促凋亡蛋白 BAX 表达上调，抗凋亡蛋白 Bcl - 2 表达下调。
• CDC20 抑制阿霉素诱导的心肌细胞损伤：转录组学分析发现，阿霉素可显著下调 CDC20 的表达。过表达 CDC20 能降低 caspase 3 活性，抑制 BAX 表达上调和 Bcl - 2 表达下调；抑制 CDC20 则会加剧阿霉素诱导的心肌细胞凋亡。
• 过表达 CDC20 减轻阿霉素诱导的心脏功能障碍、纤维化和凋亡：在阿霉素诱导的心脏损伤小鼠模型中，过表达 CDC20 可提高小鼠存活率，增加 EF 值和 HW/TL 比值，减轻心脏纤维化、炎症和细胞萎缩，减少心肌细胞凋亡。
• 抑制 CDC20 加重阿霉素诱导的心脏功能障碍、纤维化和凋亡：抑制 CDC20 表达会使小鼠死亡率增加，心脏功能进一步恶化，心肌纤维化、炎症和细胞凋亡加剧。
• CDC20 能够使心肌细胞中的 CCDC69 发生泛素化：蛋白质组学分析发现，CDC20 可直接使 CCDC69 发生泛素化，降低其表达水平，进而抑制心肌细胞凋亡。
• 过表达 CCDC69 干预 CDC20 对阿霉素诱导心肌损伤的保护作用：体内实验表明，过表达 CCDC69 会抑制 CDC20 对阿霉素诱导的心肌纤维化、炎症、萎缩和凋亡的保护作用。
• 心肌细胞特异性过表达 CDC20 显著抑制阿霉素诱导的心肌损伤，且不影响阿霉素的抗肿瘤效果：在荷瘤小鼠实验中，心肌细胞特异性过表达 CDC20 既能抑制阿霉素诱导的心肌损伤，又不影响阿霉素对肿瘤的抑制作用。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 CDC20 在 DIC 中的重要作用及潜在分子机制和通路。CDC20 通过调节 CCDC69 的降解，抑制阿霉素诱导的心肌细胞凋亡，减轻心脏损伤，且不会影响阿霉素的抗肿瘤疗效。这一发现为减轻 DIC 提供了新的靶点和潜在治疗策略。此外，研究中使用的 AAV9 具有安全性高、表达稳定和靶向性强等优点，为基因治疗提供了有效手段。如果能将 AAV9 - cTNT - CDC20 成功开发并产业化，不仅具有广阔的市场前景，还能显著提高心力衰竭患者的生活质量，促进患者的健康和康复，具有重大的社会意义和经济价值。