CardioGenAI：基于机器学习的药物重设计框架，降低 hERG 风险

研究人员针对药物 hERG 风险问题，开展 CardioGenAI 框架研究，可降低 hERG 活性，助力药物研发。

　　在药物研发的道路上，有一个 “拦路虎” 一直困扰着科研人员 ——hERG（human Ether-à-go-go-Related Gene）离子通道。当药物在体外抑制 hERG 离子通道时，会引发体内 QT 间期延长，这就像一颗 “定时炸弹”，大大增加了如尖端扭转型室性心动过速（Torsade de Pointes，TdP）等严重心律失常的风险。由于这个风险，许多原本很有潜力的药物，仅仅因为在早期发现有 hERG 活性，就不得不终止研发进程。这不仅浪费了大量的人力、物力和时间，也让许多患者失去了可能有效的治疗药物。

为了攻克这一难题，来自耶鲁大学（Yale University）和辉瑞研发（Pfizer Research & Development）的研究人员 Gregory W. Kyro、Matthew T. Martin 等人开展了一项极具意义的研究。他们致力于开发一种先进的方法，能够在药物研发的早期阶段精准识别具有 hERG 活性的化合物，同时设计出 hERG 风险降低且主要药理活性得以保留的化合物。最终，他们成功开发出 CardioGenAI，这是一种基于机器学习的框架，相关研究成果发表在《Journal of Cheminformatics》上。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们首先构建了包含约 500 万个独特且有效的 SMILES 字符串的数据集，这些数据来自 ChEMBL 33、GuacaMol v1、MOSES 和 BindingDB 等多个数据库。基于此，训练了一个自回归变压器解码器，用于生成分子。同时，利用深度学习模型预测 hERG、Na_v1.5 和 Ca_v1.2 通道的活性，对生成的分子进行筛选。此外，还通过计算余弦相似度等方法，从生成的分子中找出与原始分子化学性质相似但 hERG 活性降低的化合物。

下面来看具体的研究结果：

1. 构建并训练模型：CardioGenAI 框架结合了生成式和判别式机器学习模型。自回归变压器在大规模数据集上进行训练，能够根据输入 hERG 活性化合物的分子支架和理化性质生成新的分子。而用于预测心脏离子通道活性的判别模型，采用了基于变压器的特征向量、分子指纹和图等多种特征表示，并在多个基准测试数据集上进行训练和评估。结果显示，该模型在预测 hERG、Na_v1.5 和 Ca_v1.2 通道活性方面表现出色，优于现有模型。
2. 应用于 FDA 批准药物数据库：研究人员将模型应用于 DrugCentral 数据库中的 FDA 批准药物，对 1692 种独特的药物进行分析。结果发现，其中 504 种（29.8%）被归类为 hERG 阻滞剂，764 种（45.2%）为 Na_v1.5 阻滞剂，400 种（23.6%）为 Ca_v1.2 阻滞剂。对于部分预测 hERG pIC₅₀值大于 7.0 的药物，模型预测值与实验值较为吻合，但也存在个别差异，如 pimozide、astemizole 和 dofetilide 等，这可能是由于这些高值在训练集中代表性不足导致的。
3. 案例研究：优化 pimozide：pimozide 是一种 FDA 批准的抗精神病药物，用于治疗图雷特综合症（Tourette’s syndrome）等精神疾病，但它对 hERG 通道具有高亲和力，会导致 QT 间期延长和心律失常等严重副作用。研究人员应用 CardioGenAI 框架对 pimozide 进行优化，生成了 100 个改进的候选化合物。其中，fluspirilene 与 pimozide 属于同一类药物（二苯甲烷类），具有相似的药理活性，但与 hERG 的结合力比 pimozide 弱 700 多倍。这表明该框架能够成功地重新设计 hERG 活性化合物，降低其 hERG 活性，同时保留药理活性。
4. 其他应用：除了 pimozide，研究人员还将 CardioGenAI 框架应用于 nintedanib、ibutilide、halofantrine 和 astemizole 等药物，均成功生成了具有相似理化性质且 hERG 活性显著降低的化合物。此外，该框架还能够优化化合物的 Na_v1.5 和 Ca_v1.2 通道活性，在不同案例中使生成的化合物心脏离子通道活性提高至少一个数量级，同时保持与原始药物相似的理化性质。

CardioGenAI 框架的出现意义重大。它为药物研发提供了一种新的有力工具，能够在早期评估药物的 hERG 风险，并对有风险的药物进行重新设计，这对于挽救因 hERG 相关安全问题而停滞的药物研发项目具有重要作用。同时，该框架中的判别模型可以独立作为虚拟筛选流程的有效组件，提高药物筛选的效率和准确性。此外，其开源的特性也为其他科研人员进一步研究和改进提供了便利，有望推动整个药物研发领域的发展，为更多患者带来安全有效的治疗药物。