靶向 NLRP3 炎症小体新突破：补骨脂素为帕金森病治疗带来希望

为探寻帕金森病（PD）新疗法，研究人员筛选天然产物，发现补骨脂素可抑制 NLRP3 炎症小体，或成 PD 治疗新途径。

　　

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）作为一种常见的神经退行性疾病，正逐渐成为全球公共健康的一大挑战。想象一下，患者的身体就像一台精密的机器，原本顺畅运转的 “零件”—— 多巴胺能神经元，却在帕金森病的影响下，开始逐渐 “失灵”，出现进行性丢失，导致患者出现运动障碍等各种症状。目前，除了左旋多巴能暂时缓解症状外，尚无有效药物能阻止疾病进展。这就好比面对一台出故障的机器，我们只能简单地修修补补，却无法从根本上解决问题。

在探寻帕金森病治疗方法的道路上，神经炎症逐渐进入了科研人员的视野。自 1988 年首次发现帕金森病患者脑组织中存在反应性小胶质细胞，神经炎症在帕金森病发病机制中的作用便引起了广泛关注。“炎症小体” 是一类能够激活炎性半胱天冬酶并加工前炎性细胞因子（如前体白细胞介素 -β ，pro-IL-β ）的大型多聚蛋白复合物 。其中，NLRP3 炎症小体更是被证实与帕金森病的发展密切相关。它就像一个 “捣乱分子”，在帕金森病患者的体内异常活跃，加速疾病进程。因此，抑制 NLRP3 炎症小体的激活，成为了研发帕金森病治疗药物的关键方向。

基于此，南京医科大学、南京中医药大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Molecular Neurodegeneration》杂志上，为帕金森病的治疗带来了新的希望。

为开展此项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过虚拟筛选天然产物库，从 5,088 种化合物中初步筛选出潜在的 NLRP3 抑制剂。接着，利用表面等离子共振（SPR）分析技术，精准测定化合物与 NLRP3 蛋白的结合亲和力。同时，借助细胞实验，在骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）、小胶质细胞和星形胶质细胞等多种细胞中，验证化合物对 NLRP3 炎症小体激活的抑制作用。此外，构建 MPTP/p 小鼠模型，结合行为学测试、免疫组化、蛋白质组学等技术，全面评估药物的治疗效果及作用机制。

研究结果如下：

• 虚拟筛选与验证：研究人员对天然产物库进行虚拟筛选，结合分子对接得分，挑选出 5 种潜在的 NLRP3 抑制剂。经过一系列实验验证，补骨脂素（Psoralen）脱颖而出，成为最有效的 NLRP3 炎症小体抑制剂。它不仅能显著降低细胞中 IL-₁β 和 caspase-1 的水平，还能选择性抑制 NLRP3 的磷酸化，且不影响细胞活力和 LDH 释放。

• 抑制炎症小体激活：在小胶质细胞和星形胶质细胞中，补骨脂素同样展现出强大的抑制作用。它能有效抑制由 LPS + ATP 或 LPS + Nigericin 刺激引起的 NLRP3 炎症小体激活，减少 IL-₁β 的释放，且对 TNF-α 或 IL-6 水平无明显影响，进一步证明了其对 NLRP3 炎症小体激活的特异性抑制作用。

• 改善 PD 症状与神经保护作用：在 MPTP/p 小鼠模型中，补骨脂素治疗显著改善了小鼠的 PD 样运动症状，增加了多巴胺及其代谢物的水平，减少了多巴胺能神经元的死亡。同时，补骨脂素还能抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，降低其反应性，从而减轻神经炎症。

• 作用机制探究：深入研究发现，补骨脂素通过与 NLRP3 蛋白的 NACHT 和 LRR 结构域结合，阻止 NLRP3 在丝氨酸 658（Serine 658）位点的磷酸化，进而抑制 NLRP3 炎症小体的激活。通过构建 NLRP3 突变体进行实验，进一步证实了 Serine 658 磷酸化在 NLRP3 炎症小体激活中的关键作用。

• 体内实验验证：在 Nlrp3 基因敲除（KO）小鼠中进行的实验表明，补骨脂素的神经保护作用依赖于 NLRP3 的存在。此外，长期给药实验显示，补骨脂素（20 mg/kg）在长期给药时仍能发挥神经保护作用，且安全性更高，肝毒性更小，比 MCC950 在改善 PD 样运动症状和保护多巴胺能神经元方面效果更佳。

研究结论与讨论部分指出，该研究首次揭示了补骨脂素在帕金森病治疗中的潜在价值，它通过抑制胶质细胞中 NLRP3 炎症小体的激活，减轻神经炎症，改善帕金森病症状。同时，研究还发现了 NLRP3 蛋白上一个新的磷酸化位点 Serine 658，这为抑制 NLRP3 炎症小体激活提供了新的药物靶点。尽管目前仍有一些问题有待进一步研究，如参与 NLRP3 在 Serine 658 位点磷酸化的具体激酶和磷酸酶等，但这项研究无疑为帕金森病及其他 NLRP3 炎症小体相关疾病的治疗开辟了新的方向，有望推动相关药物的研发进程，为广大患者带来新的希望。<该研究成果意义重大，为后续深入探究帕金森病的发病机制和治疗策略提供了重要依据。未来，研究人员可基于此进一步优化补骨脂素的治疗方案，探索其与其他药物联合治疗的可能性，以提高治疗效果。同时，对 nlrp3="">