MCT4：胃癌转移与免疫微环境调控的关键 “密码”

为探究 MCT4 在胃癌中的作用，研究人员经多实验研究发现其影响胃癌转移和免疫微环境，意义重大。

　　《Journal of Translational Medicine》上发表的一项研究，为我们揭示了胃癌研究领域的新发现。胃癌，这个全球范围内癌症相关死亡的 “第四大杀手”，严重威胁着人类健康。患者一旦患病，预后往往不佳，面临着高风险的局部复发和远处转移。目前，虽然对胃癌转移的研究涉及多个方面，比如关键信号通路、代谢调节以及免疫微环境的调控等，但是针对转移的有效干预策略依旧匮乏，影响转移的关键靶点研究也十分有限。

在肿瘤转移的过程中，癌细胞自身转移能力的变化和微环境的影响就像 “种子” 和 “土壤” 的关系，二者缺一不可。其中，上皮 - 间质转化（EMT）、血管生成和增殖能力等在调节胃癌转移活性方面发挥着重要作用，然而其调控机制和线索却尚不明确。此外，免疫微环境的形成也是肿瘤能够定植和存活的关键因素，所以，寻找影响免疫微环境的因素并提出干预策略，成为了改变胃癌转移现状的重要途径。

基于此，浙江中医药大学等机构的研究人员开展了一项关于 MCT4（单羧酸转运蛋白 4，Monocarboxylate Transporter 4）在胃癌中作用的研究。研究发现，MCT4 在胃癌的发生发展过程中扮演着极为重要的角色，它可能介导了胃癌的转移，并参与塑造了免疫抑制性的肿瘤微环境。这一发现为胃癌的治疗和预后判断提供了新的方向和潜在靶点，具有重大的临床意义。

研究人员为了开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在数据获取与分析方面，获取了多个 RNA - seq 表达数据集，如 GSE14210、GSE15459 等，还利用了 TCGA 数据库中的胃癌样本及正常组织样本数据，进行转录组测序数据的预处理和分析；同时使用了 GSE163558 的单细胞测序数据，并对 HGC - 27 细胞脾移植瘤模型的肝脏组织进行单细胞测序。在细胞实验方面，进行了细胞培养、Western blotting、质粒转染、定量实时聚合酶链反应（qRT - PCR）、CCK - 8 检测、伤口愈合实验等。在动物实验方面，构建了胃癌肝转移模型和胃癌皮下肿瘤模型。此外，还运用了免疫组化染色和多重免疫荧光染色技术，以及在 R 平台上进行的多种统计分析方法。

下面来看具体的研究结果：

• MCT4 在胃癌中高表达且与恶性行为相关：研究人员通过对多个数据库的分析，发现 MCT4 在胃癌组织中呈现高表达趋势。对单细胞数据集的分析还发现，在胃癌中出现的一个独特上皮亚群高度表达 MCT4，且该亚群与 TGF - β 信号通路、缺氧反应、肿瘤增殖、EMT 和 DNA 修复等多种肿瘤特异性生物学效应密切相关。同时，MCT4 的表达与肿瘤增殖、EMT 和血管生成也存在显著相关性，这表明 MCT4 参与了胃癌的进展。
• MCT4 表达与胃癌复发和转移密切相关：利用 46 对胃癌组织石蜡切片进行蛋白质检测，进一步验证了 MCT4 在胃癌中的表达情况。研究发现，MCT4 的表达从 T1 到 T4 肿瘤阶段逐渐增加，在转移性患者中的表达水平明显高于非转移性患者。综合七个数据集的分析表明，MCT4 与胃癌复发以及多种肿瘤亚型分类显著相关，高表达 MCT4 的患者总体生存率较差，在无进展生存期和肿瘤进展方面，MCT4 也显示出较强的预后评估潜力。
• 体内外实验证实 MCT4 影响胃癌转移：在体外实验中，沉默 AGS 胃癌细胞中的 MCT4 显著影响其迁移能力，敲除 HGC - 27 细胞中的 MCT4 显著抑制其增殖和迁移能力。体内实验中，敲除 MCT4 的 HGC - 27 细胞构建的胃癌肝转移模型，肝转移瘤的数量和大小明显减少，而对原发性肿瘤的影响较小，这表明 MCT4 对胃癌转移的影响大于对原发性肿瘤的影响。
• MCT4 通过影响免疫微环境影响肿瘤转移：对 MCT4 敲除和正常表达的 HGC - 27 细胞脾肝转移模型的肝脏组织进行单细胞测序，发现 MCT4 敲除后，免疫微环境发生显著变化，肝巨噬细胞、B 细胞和中性粒细胞含量增加，免疫激活能力增强，肿瘤生长抑制能力和趋化因子相关能力也显著上调。这表明 MCT4 参与了免疫微环境的调节，可能通过中性粒细胞、T 细胞、巨噬细胞等免疫细胞影响肿瘤的复发和转移。
• MCT4 影响肿瘤转移与 T 细胞和免疫细胞浸润有关：根据 MCT4 的表达对多个数据集的样本进行分组分析，发现 MCT4 的表达与多种免疫细胞相关。高表达 MCT4 的患者中，CD4 T 细胞激活、NK 细胞激活和肥大细胞激活的比例显著降低。免疫荧光染色结果也表明，MCT4 的表达影响肿瘤的免疫浸润状态，尤其是 T 细胞和中性粒细胞的浸润，以及巨噬细胞的极化。

研究结论和讨论部分指出，MCT4 在胃癌转移过程中发挥着特殊作用，不仅影响肿瘤细胞的迁移能力，还对肿瘤微环境具有调节作用。这一发现为临床转化带来了新的希望，MCT4 有望成为预测胃癌转移潜力的新型生物标志物，也为药物设计提供了新的靶点。然而，该研究也存在一定的局限性。目前缺乏 MCT4 在乳酸 - TGF - β 信号通路中作用的直接证据，生存分析中也未充分考虑患者个体因素和治疗相关因素等混杂因素，MCT4 影响多种免疫细胞的具体机制也有待进一步研究。尽管如此，该研究仍为胃癌的研究和治疗开辟了新的道路，未来需要更多的研究来深入探索 MCT4 在胃癌中的作用机制，从而为胃癌患者带来更好的治疗方案和预后。