烯醇盐极性反转实现羰基化合物的 α- 官能化

本文报道了一种适用于酯、酰亚胺和酮的烯醇盐极性反转 α- 官能化方法，能与多种亲核试剂偶联。

　　### 烯醇盐极性反转：羰基化合物 α- 官能化的新策略
在生命科学和有机合成领域，羰基化合物的 α- 官能化反应一直是研究的热点之一。近年来，烯醇盐极性反转（Enolate umpolung）通过烯醇盐离子（enolonium species）与亲核试剂的偶联，为羰基化合物的 α- 官能化提供了一种强大的策略，这一策略在药物合成、天然产物全合成等方面具有重要意义。

研究背景

过去几十年间，烯醇盐极性反转反应取得了显著进展。传统的烯醇盐极性反转通常借助高氧化态试剂，将烯醇盐的亲核性转变为亲电性，从而实现与亲核试剂的偶联。然而，早期方法存在诸多局限，如亲核试剂的选择范围狭窄，这是由于氧化极性反转试剂与目标亲核试剂需兼容，且原位生成的烯醇盐离子易与起始亲核烯醇盐反应生成二聚体，导致经典方法中烯醇盐离子往往以低浓度、短寿命的中间体形式参与反应，亲核试剂常来源于氧化极性反转试剂上的配体。

为突破这些限制，研究人员不断探索创新。例如，Miyata 通过形成异恶唑烷的烯胺，使亲电烯胺能与多种有机铝试剂反应，实现了酮的 α- 烷基化、α- 烯基化和 α- 芳基化，但该方法仅适用于酮；Maulide 团队利用三氟甲磺酸酐 / 吡啶 N - 氧化物将酰胺转化为烯醇盐离子，可与多种亲核试剂反应，但除取代苯乙酮外，与其他羰基化合物兼容性不佳；Hashmi 和 Shin 分别报道了通过金催化和酸催化形成烯醇盐离子的反应，这些研究都为烯醇盐极性反转反应的发展奠定了基础，但仍存在底物范围有限等问题。

研究内容

1. 酯烯醇盐离子的优化研究
   研究团队在前期工作中面临诸多挑战，如与高价碘 Koser 试剂（2a）的配体反应、烯醇盐离子易与亲核烯醇盐或烯醇醚前体反应、烯醇盐离子易质子化变回羰基化合物等。为解决这些问题，团队以酯的烯醇盐或烯醇醚的 Friedel-Crafts 型芳基化反应为目标，选择 2 - 甲基吲哚作为亲核试剂，对反应条件进行优化。
   起初，尝试使用锂、钠或锌烯醇盐与各种碘 (III) 试剂和路易斯酸反应，均未得到芳基化产物；使用三甲基硅基烯醇醚（TMS - 烯醇醚）与三氟化硼和 Koser 试剂（2a）或 PIDA（2b）反应，也以失败告终，通常只能得到酯前体。
   在尝试多种条件后，发现 Koser 试剂（2a）与三氟化硼乙醚（3）组合，对丙酸苯酯 TMS - 烯醇醚（1）形成烯醇盐离子的反应效果最佳，但产率仅为 43%，且存在较多副产物。为提高产率，研究人员尝试添加脱水剂、hindered 或 insoluble 碱等，但均未取得明显效果。
   随后，研究团队探索了其他高价碘试剂（2b - 2f）。结果表明，PIDA（2b）效果不如 Koser 试剂（2a）；试剂 2c 反应后主要产物为酯 8；试剂 2d 在标准条件下未得到预期产物；试剂 2e 得到目标产物 6 的产率仅为 3%。
   最终，Zhang 环状试剂 2f 展现出较好的应用前景。通过优化试剂用量和反应条件，当使用 1.6 当量的 2f、2.5 当量的三氟化硼乙醚（3），在 - 78°C 缓慢加入丙酸苯酯的 TMS - 烯醇醚（1），反应 10 分钟后加入 4 当量的 2 - 甲基吲哚，并升温至室温反应 18 小时，可得到 74% 的目标芳基化产物 6。高分辨率质谱（HRMS）证实了反应过程中烯醇盐离子 9 的存在。
2. 酯的反应范围研究
   研究团队进一步探究了所开发的芳基化反应的适用范围。实验发现，丙酸苯酯 TMS - 烯醇醚（1）能与多种吲哚类化合物反应，如 N - 甲基 - 1H - 吲哚、吲哚、2 - 苯基 - 1H - 吲哚和 5 - 溴吲哚等，分别得到相应产物 14（62%）、15（53%）、16（60%）和 17（47%），显示出与多种简单吲哚的良好兼容性。
   不同芳氧基取代的丙酸酯 TMS - 烯醇醚与 2 - 甲基吲哚的反应结果表明，芳氧基上的取代基对反应产率有显著影响。例如，丙酸 3,5 - 二甲基苯酯转化为产物 18 的产率为 66%；4 - 氟苯酯得到产物 19 的产率为 47%；萘氧基酯得到产物 20 的产率为 43%。值得注意的是，苯酯基邻位有取代基时，产率会提高，如 2 - 苯基苯丙酸酯 TMS - 烯醇醚得到产物 21 的产率为 70%，与简单苯酯（产物 6，74% 产率）相近；2 - 甲基苯酯偶联加合物 23 的产率为 67%；2 - 乙基苯酯与 2 - 甲基吲哚反应，得到产物 22 的产率高达 89%。
   2 - 乙基苯丙酸酯 TMS - 烯醇醚还能与多种取代吲哚反应，如与 6 - 氟吲哚反应得到产物 24 的产率为 61%，与 5 - 碘吲哚反应得到产物 25 的产率为 46%（考虑到碘可能被碘 (III) 试剂氧化，该产率较为可观），与 5 - 甲基吲哚反应得到产物 26 的产率为 71%，与 7 - 溴吲哚反应得到产物 27 的产率为 65%，与 4 - 氯吲哚反应得到产物 28 的产率为 62%。
   此外，烷基酯的 TMS - 烯醇醚也能参与反应，如丙酸乙酯 TMS - 烯醇醚与 2 - 甲基吲哚反应得到产物 29 的产率为 27%；而酸链较长时，效果更好，如乙基 4 - 苯基丁酸酯 TMS - 烯醇醚与吲哚反应得到产物 30 的产率为 52%；苯乙基 4 - 苯基丁酸酯 TMS - 烯醇醚与 2 - 甲基吲哚反应得到产物 31 的产率为 52%；苯基 3 - 苯基丙酸酯 TMS - 烯醇醚与 2 - 甲基吲哚反应得到产物 32 的产率为 54%；苯基 3 - 甲基丁酸酯 TMS - 烯醇醚与 2 - 甲基吲哚反应得到产物 33 的产率为 62%。
   一些特殊结构的酯也能兼容该反应条件，如含有双键的 2 - 乙基苯戊 - 4 - 烯酸酯 TMS - 烯醇醚与 2 - 甲基吲哚反应得到产物 34 的产率为 66%；长链脂肪酸酯 2 - 乙基苯癸酸酯 TMS - 烯醇醚与 2 - 甲基吲哚反应得到产物 35 的产率为 63%；外消旋的 2 - 乙基苯 3 - 甲基戊酸酯 TMS - 烯醇醚与 2 - 甲基吲哚反应得到产物 36 的产率为 53%，且该化合物含有两个手性中心，以 65:35 的非对映异构体混合物形式分离得到。
   对于一些在 Friedel-Crafts 反应中活性较差的杂环化合物，如吡咯、吡喃和噻吩，该方法的反应效果有所不同。甲基取代的噻吩和吡喃未得到产物；2 - 乙基苯丙酸酯与 2,5 - 二甲基吡咯（4 当量）反应得到产物 37 的产率为 12%；苯基酯与简单的 N - 甲基吡咯反应得到产物 38 的产率为 32%，这表明后续需要进一步研究更温和的反应条件，以实现这类杂环化合物的有效偶联。
   同时，研究团队还发现，烯醇盐离子能与富电子苯衍生物反应。例如，1,3,5 - 三甲氧基苯与 2 - 乙基苯丙酸酯生成的烯醇盐离子反应得到产物 39 的产率为 83%；其苯基酯类似物反应得到产物 40 的产率为 65%；1,2 - 二甲氧基苯反应得到产物 41 的产率为 60%。4 - 甲基苯甲醚与 2 - 乙基苯丙酸酯生成的烯醇盐离子反应，以 12% 的总产率得到两种预期产物 42 和 43（比例约为 63:37）。
   在酯的 α- 叠氮化反应研究中，发现酯醇基团的结构对产率有影响，邻位有取代基的酯反应产率更高。如 4 - 氟苯基丙酸酯 TMS - 烯醇醚与 TMS - 叠氮反应得到产物 45 的产率为 42%（与 4 - 氟苯基丙酸酯难以分离）；2,5 - 二甲基苯基丙酸酯 TMS - 烯醇醚反应得到产物 46 的产率为 57%（有较多相应酯杂质）；2 - 苯基取代的类似物 47 产率提高到 67%（与未反应酯混合）；2 - 甲基苯基酯产物 48 产率为 61%（无需纯化）；2 - 乙基苯丙酸酯 TMS - 烯醇醚表现最佳，得到叠氮化合物 49 的产率为 70%。选择更具空间位阻的 2 - 乙基苯癸酸酯 TMS - 烯醇醚反应，得到产物 50 的产率为 78%。
   在酯的 N - 杂芳基化反应中，TMS - 烯醇醚（10）与 1H - 吡唑反应，不同酯的产率有所差异，如 R1 = Me，R2 = Ph 时得到产物 52 的产率为 39%；2 - 苯基苯丙酸酯 TMS - 烯醇醚得到产物 53 的产率为 44%；2 - 乙基苯丙酸酯与 1H - 吡唑反应得到产物 54 的产率为 35%，与 1H - 吲唑反应得到产物 55 的产率为 36%。与四唑或 5 - 甲基 - 1H - 四唑偶联仅得到痕量产物。2 - 乙基苯癸酸酯与 1H - 吡唑、1H - 吲唑和 1H - 苯并 [d][1,2,3] 三唑反应，分别得到产物 56 - 58，产率分别为 59%、46% 和 64%。
   此外，研究团队还成功实现了几种丙酸酯的 E-TMS - 烯醇醚（E:Z 比例为 93:7 - 100:0）的二聚反应，产率高于 85%，立体选择性在 69:31 至 74:26 之间，表明反应过程中立体特异性有一定程度的降低。
3. 酰亚胺的概念验证与反应范围研究
   在该反应条件下，酰胺难以形成烯醇盐离子，但上述报道的酯可轻松转化为酰胺。鉴于酯 TMS - 烯醇醚形成烯醇盐离子的成功经验，研究团队推测与酯电子性质相似的酰亚胺有可能形成烯醇盐离子，且利用 Evans 助剂的立体控制能力，有望实现立体选择性的 α- 官能化，为烯醇盐离子化学开辟新的应用前景。
   实验结果显示，几种 Evans 酰亚胺的 TMS - 烯醇 N,O - 醚（67）与 2 - 甲基吲哚反应取得了较好的结果。如苯丙氨酸衍生的 Evans 助剂修饰的丙酸 TMS - 烯醇 N,O - 醚与 2 - 甲基吲哚反应，得到化合物 70 的产率为 76%，非对映选择性为 92:8；缬氨酸衍生的助剂修饰的丙酸 TMS - 烯醇 N,O - 醚反应效果更佳，得到化合物 69 的产率为 94%，非对映选择性为 93:7，该反应在 1 mmol 规模下进行时，非对映选择性不变，产率为 85%。通过 X 射线晶体学证实了化合物 69 的立体化学结构，其立体选择性与烯醇盐离子 67 中高价碘与恶唑烷酮羰基氧配位的模型相符，亲核试剂从 re 面进攻。
   不同取代吲哚与 TMS - 烯醇 N,O - 醚（66）的反应表明，吲哚的取代基对反应产率和立体选择性有影响。如与简单吲哚反应得到产物 71 的产率为 40%，非对映选择性为 71:29；N - 甲基保护的吲哚反应得到产物 72 的产率为 70%，非对映选择性为 80:20；3 - 甲基吲哚在 2 位反应得到产物 73 的产率为 26%，且为单一非对映异构体；5 - 甲基吲哚反应得到产物 74 的产率为 50%，非对映选择性为 93:7；2 - 苯基吲哚反应得到产物 75 的产率为 88%，非对映选择性为 84:16；5 - 甲氧基 - 2 - 甲基吲哚反应得到产物 76 的产率为 34%，为单一非对映异构体；6 - 氟吲哚反应得到产物 77 的产率为 54%，非对映选择性为 90:10；6 - 碘吲哚反应得到产物 78 的产率为 76%，非对映选择性为 73:27。
   此外，研究团队还尝试了其他亲核试剂与酰亚胺的反应。如 N - 甲基吡咯与丙酸缬氨酸衍生的酰亚胺反应得到产物 80 的产率为 27%，立体选择性为 72:28；2,5 - 二甲基吡咯反应得到产物 81 的产率为 24%，非对映异构体比例为 88:12；1H - 吡唑作为 N - 亲核试剂反应得到产物 82 的产率为 56%，非对映选择性为 93:7；与 TMS - 叠氮反应得到产物 83 的产率较低，仅为 15%，使用 PIDA 代替 Zhang 试剂（2f）可将产率提高到 29%（单一非对映异构体），这表明后续该反应的优化可聚焦于其他高价碘试剂。
4. 酮的初步反应范围研究
   该方法不仅适用于酯和酰亚胺，还可用于酮的 α- 官能化。例如，苯乙酮的 TMS - 烯醇醚按照通用方法转化为烯醇盐离子后，加入 2 - 甲基吲哚（2 当量），在 - 78°C 反应并升温至室温，经水淬灭和柱层析纯化，得到产物 86 的产率为 64%；苯乙酮的 TMS - 烯醇醚与 1,3,5 - 三甲氧基苯（4 当量）反应得到产物 87 的产率为 61%；与 TMS - 叠氮（4 当量）反应得到产物 88 的产率为 40%。
   值得注意的是，不同 TMS - 烯醇醚之间的偶联可制备 1,4 - 二酮。如苯乙酮的 TMS - 烯醇醚与 4 - 甲氧基苯乙酮的 TMS - 烯醇醚（1.5 当量）在 - 78°C 至室温反应 1 小时，可在克级规模下得到产物 89 的产率为 67%；与第二当量的苯乙酮 TMS - 烯醇醚（1.5 当量）反应得到产物 90 的产率为 89%；苯乙酮的 TMS - 烯醇醚与环己酮的 TMS - 烯醇醚（3 当量）反应也能得到产物 91，产率为 59%。
5. 产物的进一步衍生化
   上述制备的化合物可作为中间体进一步转化为具有有趣性质的分子。例如，化合物 6 可水解为相应的羧酸 92，产率为 78%；酯 6 与苄胺加热反应可生成酰胺 93，产率为 76%；叠氮酯 50 与苯乙炔通过铜催化的 Huisgen 反应（“点击反应”）可得到三唑 94，产率为 67%；手性化合物 69 可转化为植物激素 95，95 也是天然产物 Acremoauxin A 全合成的中间体，同时，通过还原去除助剂可得到色醇衍生物 96，该化合物在神经医学领域具有潜在应用价值。

研究意义与展望

本研究开发了首个适用于酯、酰亚胺和酮的烯醇盐极性反转 α- 官能化方法，实现了与多种亲核试剂的成功偶联。其中，重要的 Friedel-Crafts 型 α- 芳基化反应仅需少量廉价的商品化芳香底物即可进行，且利用 Evans 手性酰亚胺的 TMS-N,O - 烯醇醚可实现不对称 α- 芳基化。此外，还对叠氮化反应、与杂芳族化合物形成 C-N 键以及酯的二聚反应进行了初步研究。产物在进一步转化为天然产物和药物衍生物方面展现出了重要价值。
未来，研究人员可进一步拓展该方法的底物范围，探索更多新颖的反应路径，优化反应条件以提高反应产率和选择性，尤其是针对一些反应效果不佳的底物。同时，深入研究反应机理，明确立体化学控制的关键因素，有望为有机合成和药物研发提供更强大的工具，推动生命科学和健康医学领域的发展。