LNP-RNA 平台：借新冠免疫之力，开启癌症治疗新征程

研究人员针对肿瘤治疗难题，开展 LNP-RNA 介导抗原呈递研究，发现可重定向免疫抑制肿瘤，具临床潜力。

　　# LNP-RNA 平台：借新冠免疫之力，开启癌症治疗新征程
自 2019 年末新冠疫情爆发以来，严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）给全球公共卫生带来了巨大威胁。为了对抗这一病毒，各种疫苗应运而生，其中脂质纳米颗粒（LNP）-mRNA 疫苗在全球范围内广泛接种，使得大量人群产生了针对 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 T 细胞免疫。与此同时，癌症免疫治疗虽取得了一定进展，但仍面临诸多挑战，比如肿瘤相关抗原（TAAs）难以确定，肿瘤异质性和个体差异导致免疫治疗效果参差不齐。

在此背景下，美国俄亥俄州立大学、西奈山伊坎医学院等机构的研究人员开展了一项研究，旨在探索利用 LNP-RNA 介导的抗原呈递，将针对 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 T 细胞免疫重定向用于癌症治疗。该研究成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员用到的主要关键技术方法包括：合成多种氨基酸醇或氨基酸衍生的可电离脂质（AA 脂质）并制备 LNP，通过多种细胞实验和动物实验评估其 mRNA 递送效率；构建编码刺突表位负载单链三聚体（SE-SCT）MHC I 分子的 mRNA 和自我扩增 RNA（saRNA），并检测其在细胞和体内的表达；建立小鼠肿瘤模型，评估 LNP-sSE-SCTs 的抗肿瘤效果及对肿瘤微环境的影响；对人肿瘤组织进行体外实验，验证 LNP-sSE-SCTs 的临床转化潜力。

研究结果

1. AA 脂质的筛选与评估：研究人员设计并合成了一系列 AA 脂质，构建了多种 LNP。体外实验显示，含有支链酯尾（tail R2）的脂质，尤其是 AA2 脂质，在 mRNA 递送效率上表现卓越，优于临床批准的 SM-102 和 ALC-0315 LNP。体内实验进一步证实，AA2 LNP 的 mRNA 递送效率最高，且脱靶递送较少。此外，AA2 LNP 在诱导抗刺突 IgG 抗体滴度和激活刺突特异性 T 细胞方面，也显著强于 SM-102 LNP 和 ALC-0315 LNP。
2. AA15V LNP 的优化及 SE-SCTs 的表达：在 B16F10 黑色素瘤细胞中，AA 脂质中含支链酯尾（tail R2）的在 mRNA 递送效率上更具优势，其中 AA15V LNP 表现最佳。研究人员构建了编码 SE-SCTs 的 mRNA 和 saRNA，AA15V LNP 能有效将其递送至 B16F10 细胞，且 saRNA 编码的 SE-SCTs 在细胞内的表达更持久。在体内实验中，AA15V LNP-sOP-SCTs 能有效诱导肿瘤细胞表达抗原特异性 H-2K^b分子。
3. AA15V LNP-sSE-SCTs 的抗肿瘤效果：在接种肿瘤前用 AA2 LNP - 刺突 mRNA 进行免疫的小鼠模型中，AA15V LNP-sSE-SCTs 单剂量瘤内注射显著抑制了 B16F10 黑色素瘤和 A20 淋巴瘤的生长，延长了小鼠的生存期。在该过程中，CD8⁺ T 细胞发挥了关键作用。此外，AA15V LNP-sSE-SCTs 治疗还能重塑肿瘤微环境（TME），增加促炎细胞因子和趋化因子的表达，招募和激活更多免疫细胞。
4. 联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的效果：为了进一步提升治疗效果，研究人员将 AA15V LNP-sSE-SCTs 与 ICIs（抗 PD-1 和抗 CTLA-4 抗体）联合使用。结果显示，联合治疗显著抑制了肿瘤生长，提高了小鼠的生存率，部分小鼠的肿瘤甚至完全消退。在 A20 肿瘤模型中，也得到了类似的结果，且未接种疫苗的小鼠接受联合治疗后无完全缓解，表明刺突特异性 T 细胞免疫在抑制表达 SE-SCTs 的肿瘤中具有重要作用。
5. 临床转化潜力验证：研究人员对人胶质瘤和肺癌样本进行体外实验，发现 AA15V LNP 能够将 sSE-SCTs 递送至原发性人肿瘤样本中，诱导 H-2K^b+β2m⁺表达，这表明该平台具有一定的临床转化潜力。

研究结论与意义

本研究成功开发了一种基于 LNP-RNA 的抗原呈递平台，能够将针对 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 T 细胞免疫重定向用于癌症治疗。AA2 LNP 在体内 mRNA 疫苗递送方面优于 FDA 批准的 LNP，AA15V LNP 则能有效将 sSE-SCTs 递送至人癌症样本。这种策略为癌症免疫治疗开辟了新途径，考虑到全球大量人群已具有 SARS-CoV-2 T 细胞记忆，该研究成果具有重要的临床应用前景。不过，研究也面临一些挑战，如 SARS-CoV-2 特异性 T 细胞记忆的持续时间问题，以及人类白细胞抗原（HLA）多样性可能影响治疗效果等。但随着技术的发展，如新一代测序（NGS）用于精确 HLA 分型，有望克服这些障碍，使该平台成为个性化癌症治疗的有效策略。