《Cell》细菌治疗癌症的前景

由中国科学院深圳先进技术研究院Liu Chenli教授和中科院上海营养与健康研究所的Xiao Yichuan教授领导的研究小组利用基因工程菌株阐明了细菌治疗癌症的机制。

　　

由来自中国科学院深圳先进技术研究院的Liu Chenli教授和中国科学院上海营养与健康研究所的Xiao Yichuan教授领导的研究团队，阐明了基因工程细菌菌株在细菌癌症治疗中的作用机制。他们的研究成果于3月3日发表在《Cell》杂志上。

探索抗肿瘤细菌在癌症治疗中的应用可以追溯到19世纪60年代。尽管这一领域历史悠久，但细菌癌症治疗在临床应用中仍面临安全性和有效性的重大挑战。

合成生物学的最新进展使得新型抗肿瘤细菌的开发成为可能，为免疫肿瘤学研究开辟了新的途径。然而，这些细菌的实际应用受到限制，因为其逃避宿主免疫防御并激活抗肿瘤反应的机制尚不清楚。

在本研究中，研究人员设计了一种减毒菌株“Designer Bacteria 1（DB1）”，该菌株能够在肿瘤组织中高效存活和增殖，而在正常组织中则被清除，实现了显著的“肿瘤靶向”和“肿瘤清除”效果。

为了理解DB1如何同时实现这些效果，研究人员研究了细菌与肿瘤之间的相互作用。他们发现，DB1的抗肿瘤效果与肿瘤内的组织驻留记忆（TRM）CD8+ T细胞密切相关，这些细胞在DB1治疗后被重新激活并扩增。白细胞介素-10（IL-10）在介导这种效果中起着关键作用，其效果依赖于CD8+ TRM细胞上白细胞介素-10受体（IL-10R）的高表达。

为了研究CD8+ TRM细胞上IL-10R高表达的分子机制，研究人员进行了一系列计算和定量实验。他们发现IL-10与CD8+ TRM细胞上的IL-10R结合，激活STAT3蛋白，并进一步促进IL-10R的表达。这一过程建立了一个正反馈回路，使细胞能够结合更多的IL-10，并产生非线性滞后效应，使得CD8+ TRM细胞在肿瘤发生过程中“记忆”之前的IL-10刺激。细菌诱导的IL-10激增利用了CD8+ TRM细胞上IL-10R的高表达，激活并扩增了CD8+ TRM细胞以清除肿瘤细胞。

为了研究细菌治疗后肿瘤微环境（TME）中IL-10的来源，研究人员发现，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在DB1通过Toll样受体4（TLR4）信号通路刺激后上调IL-10的表达。有趣的是，IL-10降低了肿瘤相关中性粒细胞（TANs）的迁移速度，帮助DB1逃避快速清除。这些过程依赖于肿瘤相关免疫细胞上IL-10R的高表达，突出了IL-10R滞后效应的关键作用。

研究揭示了细菌癌症治疗中一个关键但尚未解决的机制。阐明的IL-10R滞后机制不仅提供了宝贵的见解，还为工程细菌的设计提供了指导原则，以提高其安全性和有效性。