Motor protein KIF13B：治疗代谢功能障碍相关脂肪肝疾病的新希望

为探究 KIF13B 在代谢功能障碍相关脂肪肝疾病（MAFLD）中的作用，研究发现其或为潜在治疗靶点。

　　代谢功能障碍相关脂肪肝疾病（MAFLD），如今已成为一个严重威胁全球健康的 “隐形杀手”。它就像一颗定时炸弹，每年在全球范围内导致大量人口死亡。MAFLD 的发展进程十分复杂，从最初的代谢功能障碍相关脂肪肝（MAFL），逐渐恶化为更为严重的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），而 MASH 可能进一步引发肝硬化、肝细胞癌等一系列严重疾病，还会导致全身性代谢紊乱。尽管甲状腺激素受体激动剂已被批准用于治疗非肝硬化的 MASH，但由于 MAFLD 病因和病理的复杂性，开发新的治疗药物迫在眉睫。

在这样的背景下，北京大学等研究机构的研究人员展开了深入研究，他们将目光聚焦在驱动蛋白家族成员 13B（KIF13B）上。研究成果发表在《Military Medical Research》杂志上，为 MAFLD 的治疗带来了新的希望。

研究人员运用了多种关键技术方法。在样本选择上，收集了 5 名健康对照者和 19 例 MAFLD 患者的肝脏样本，同时使用了多种小鼠和仓鼠模型，如野生型（WT）小鼠、Kif13b 基因敲除小鼠、低密度脂蛋白受体缺陷（LDLR^-/-）小鼠等。实验技术方面，采用了基因分型技术确定动物基因型，通过组织学染色（如 H&E 染色、Sirius red 染色、Oil red O 染色等）观察肝脏组织病理变化，利用免疫荧光染色检测蛋白表达，借助 mRNA 测序分析基因表达差异，还运用了统计分析方法对实验数据进行处理 。

研究结果主要体现在以下几个方面：

• KIF13B 表达与 MAFLD 的关联：研究发现，MAFLD 患者和小鼠模型肝脏中 KIF13B 的表达明显降低。通过对基因表达数据库（GEO）数据的分析，以及对不同饮食喂养的小鼠和细胞实验表明，KIF13B 的表达与 MAFLD 之间存在显著的负相关关系。
• Kif13b 缺失对肝脏的影响：构建全身 Kif13b 基因敲除小鼠模型和肝细胞特异性 Kif13b 基因敲除小鼠模型后发现，Kif13b 缺失会导致小鼠体重增加，血浆总胆固醇（TC）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高，肝脏中脂质积累增加，引发肝脏脂肪变性。并且，在不同的饮食诱导下，如高脂饮食（HFD）、西方饮食（WD）、蛋氨酸 - 胆碱缺乏饮食（MCD）等，Kif13b 缺失会使肝脏疾病进一步恶化，加重炎症和纤维化程度。
• KIF13B 过表达的保护作用：通过肝门静脉注射慢病毒载体（LV - KIF13B）建立肝脏特异性人 KIF13B 过表达小鼠模型，发现 KIF13B 过表达能够有效预防 MCD 饮食诱导的 MASH。在过表达 KIF13B 的小鼠中，肝脏中 TC 和 TG 含量降低，巨噬细胞浸润和肝星状细胞活化减少，脂肪酸合成、炎症和纤维化相关基因的表达下调。
• Kif13b 与动脉粥样硬化的关系：鉴于 MAFLD 与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）之间的关联，研究人员探究了 Kif13b 在 MAFLD 背景下对动脉粥样硬化的影响。通过构建双突变小鼠模型（Kif13b^-/-与 LDLR^-/-小鼠杂交）和对 LDLR^-/-仓鼠进行肝脏 Kif13b 基因沉默实验，发现 Kif13b 缺失会导致血浆中 TC、TG、非高密度脂蛋白胆固醇（non - HDLC）和丙二醛（MDA）水平升高，促进动脉粥样硬化的发展。
• Kif13b 调节 MAFLD 的分子机制：通过对 Kif13b^+/+和 Kif13b^-/-小鼠肝脏的 mRNA 测序分析，研究人员发现 Kif13b 缺失会显著改变肝脏中的脂质代谢和线粒体生物发生及调节。Kif13b 通过与 AMP 激活的催化亚基 α1（AMPK_α1）相互作用，调节 AMPK_α1的磷酸化，进而调控线粒体稳态，抑制固醇调节元件结合蛋白 1（Srebp1）介导的肝脏从头脂肪生成（DNL）。体外实验表明，激活 AMPK_α可以逆转 Kif13b 缺失对脂质代谢和线粒体功能的影响，而抑制 AMPK_α1则会削弱 KIF13B 对 MAFLD 的保护作用。在体内实验中，给予 Kif13b 基因敲除小鼠二甲双胍（一种 AMPK_α激活剂），可以改善 MAFLD 相关的表型。

综上所述，该研究首次揭示了 KIF13B 表达水平在 MAFLD 患者和多种动物模型肝脏中显著降低，证实了 Kif13b 基因缺失与 MAFLD 之间的因果关系。KIF13B 通过激活 AMPK_α1，维持线粒体稳态，减轻肝脏脂质积累和抑制炎症反应，有望成为治疗 MAFLD 及其相关 ASCVD 的关键靶点，为 MAFLD 的治疗和管理开辟了新的途径 。不过，研究也指出，虽然 AMPK 激活剂在改善 MAFLD 症状方面有一定效果，但全身激活 AMPK 可能会带来一些副作用，未来还需要进一步探索肝脏特异性激活 AMPK 的方法，并在临床试验中验证其有效性和安全性。此外，Kif13b 在调节脂质代谢和动脉粥样硬化发展中的具体机制，仍需要更多的研究来深入阐明。