组氨酸代谢在肝癌研究中的新发现：驱动肿瘤进展并影响预后

为探究组氨酸代谢对肝癌的影响，研究人员开展相关研究，发现其促进肿瘤进展，BUD23 或可作生物标志物。

　　在人体的微观世界里，细胞的代谢过程就像一场精密的交响乐，而氨基酸代谢则是其中重要的乐章之一。组氨酸作为一种必需氨基酸，参与着人体多种生理功能和代谢途径。近年来，研究发现组氨酸代谢与多种疾病的发生发展密切相关，尤其是在癌症领域，其作用愈发受到关注。肝癌，特别是肝细胞癌（HCC），是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂，涉及多个代谢途径的失调。已有研究表明，组氨酸代谢的变化可能在肝癌的发生发展中扮演重要角色，但具体机制仍不明确。这就像在黑暗中摸索，虽知道前方有线索，却看不清道路。为了揭开组氨酸代谢与肝癌之间的神秘面纱，来自广东省人民医院（广东省医学科学院）、南方医科大学医学院、华南理工大学医学院以及广东心血管病研究所等机构的研究人员展开了深入研究。该研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为肝癌的治疗和预后评估提供了新的方向和理论支持。

研究人员采用了多种关键技术方法来开展此项研究。他们从公共数据库（如 GEO、UCSC XENA Data Portal 等）获取肝癌单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据集、RNA-seq 基因表达数据和患者临床信息。运用 Seurat 和 “Harmony” R 包对 scRNA-seq 数据进行分析，以探究细胞类型和基因表达特征。通过细胞培养实验，培养了 HepG2 和 THP-1 等细胞系，并进行细胞转染、RNA 提取、qRT-PCR 分析、Western blot 等实验，深入研究基因功能。还构建了小鼠皮下肿瘤模型和肝原位肿瘤模型，结合免疫组化、免疫荧光等技术，在体内验证研究假设。

研究结果如下：

• 单细胞测序分析揭示组氨酸代谢对肿瘤免疫微环境的全面调节作用：研究人员下载肝癌单细胞测序数据，经质量控制后得到 32,984 个高质量细胞。计算细胞代谢得分并聚类分析，发现高组氨酸代谢与肝癌细胞扩张、免疫和基质细胞浸润减少相关。进一步分析表明，组氨酸代谢调节细胞间相互作用，抑制免疫细胞浸润和免疫反应。
• 升高的组氨酸代谢通过代谢重编程抑制免疫细胞浸润：对肝细胞重新聚类分析，发现高组氨酸代谢上调多种代谢过程相关基因。Seahorse 代谢分析显示，组氨酸处理增加 ATP 相关呼吸和氧化磷酸化，同时提高细胞糖酵解速率。通过分析 TCGA 数据，发现高组氨酸代谢组免疫细胞浸润较低，且与免疫激活途径呈负相关。对成纤维细胞分析发现，高组氨酸代谢下调其介导的免疫反应，调节代谢重编程。
• 升高的组氨酸代谢抑制巨噬细胞的抗肿瘤活性：对巨噬细胞重新聚类，鉴定出多种亚型。在高组氨酸代谢组，具有抗肿瘤功能的巨噬细胞减少，而缺乏抗肿瘤功能或具有免疫抑制特性的巨噬细胞增加。富集分析表明，组氨酸代谢上调巨噬细胞代谢相关基因，抑制其抗肿瘤活性。体外共培养实验显示，组氨酸促进巨噬细胞向 M2 表型分化，抑制 M1 型巨噬细胞分化。
• 升高的组氨酸代谢抑制 T 细胞的抗肿瘤活性：对 T 细胞聚类分析，鉴定出多种亚型。高组氨酸代谢组 T 细胞浸润减少，具有免疫抑制特性的 T 细胞比例增加，抗肿瘤功能 T 细胞比例下降。CellChat 分析发现，高组氨酸代谢下调 T 细胞与其他细胞相互作用的关键信号轴。体外共培养实验表明，高组氨酸代谢抑制 T 细胞分化和激活，促进其耗竭。
• 升高的组氨酸代谢抑制 NK 细胞的抗肿瘤活性：对自然杀伤（NK）细胞聚类分析发现，高组氨酸代谢组 NK 细胞浸润显著减少，细胞功能如激活、细胞毒性和细胞因子产生等均减弱，NK 细胞介导的免疫反应下调。
• 升高的组氨酸代谢促进小鼠肿瘤生长：建立小鼠皮下和肝原位肿瘤模型，发现高组氨酸处理组肿瘤增殖更快，体积更大。对肿瘤组织免疫细胞分析表明，高组氨酸代谢抑制免疫细胞浸润，损害免疫细胞功能，包括巨噬细胞和 T 细胞，从而促进肿瘤生长。
• 基于升高的组氨酸代谢构建肝癌预后模型：利用 TCGA 数据库分析组氨酸代谢相关基因与肝癌患者临床生存的关系，构建 lasso 预后模型，确定 AOC1 和 BUD23 两个影响肝癌预后的基因。干扰实验表明，BUD23 主要通过改变糖酵解速率发挥免疫调节作用，或可作为预测免疫治疗结果的生物标志物和治疗靶点。构建的预后模型具有较强的预测能力，高风险组患者预后较差。

研究结论和讨论部分指出，该研究系统揭示了组氨酸代谢在肝癌免疫微环境中的关键调节作用。高组氨酸代谢不仅重编程肿瘤细胞和基质细胞的代谢途径，还通过影响细胞间通讯抑制免疫细胞浸润和功能，促进肿瘤进展。组氨酸代谢相关基因 BUD23 被确定为潜在的预后标志物和治疗靶点，拓宽了对组氨酸代谢在肿瘤生物学中机制的理解。然而，该研究也存在一些局限性，如单细胞测序数据样本量和患者群体受限、动物模型与人体存在差异、组氨酸代谢与其他代谢途径的关系及 BUD23 具体信号通路尚待明确等。尽管如此，该研究为肝癌治疗提供了新的潜在靶点，特别是在免疫治疗方面，为肝癌患者的个性化治疗和预后评估奠定了理论基础。未来研究可进一步探索组氨酸代谢的其他功能及其在其他癌症类型中的作用，有望实现更广泛的临床应用。