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为精准诊断和预测肝细胞癌（HCC）预后，研究人员探究相关生物标志物，发现 FOLR1 可作诊断和预后指标。
肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，它如同隐藏在身体里的 “定时炸弹”，悄无声息地给人们带来致命危机。全球范围内，肝癌的发病率持续攀升，预计到 2025 年，原发性肝癌（Primary liver cancer，PLC）新发病例将超过 100 万例 ，而 HCC 约占 PLC 病例的 80%。尽管现代医学在诊断和治疗手段上不断进步，但 HCC 患者的预后情况依旧不容乐观，其 5 年生存率较低，早期发现的患者生存率相对较高，而中晚期患者生存率则急剧下降。
目前，HCC 的诊断主要依赖于影像学检查、血清生物标志物检测和组织病理学评估。然而，HCC 病因复杂，分子亚型多样，这使得预测患者预后和制定个性化治疗方案变得极为困难。现有的诊断和预后评估方法存在诸多不足，例如甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是常用的血清生物标志物，但它的敏感性有限，部分 HCC 患者 AFP 水平并不升高，而且在肝硬化或肝炎患者中 AFP 也可能升高，这大大限制了其诊断价值。因此，寻找更为精准的生物标志物，成为改善 HCC 患者预后的关键。
为了攻克这一难题，来自大阪大学、北海道大学、美国国家癌症研究所等多个机构的研究人员 Yuto Shiode、Takahiro Kodama 等人开展了一项关于 HCC 生物标志物的研究。该研究成果发表在《Biomarker Research》杂志上，为 HCC 的诊断和预后评估带来了新的希望。
研究人员为开展此项研究，用到了多个关键技术方法。首先，从公共数据库（The Cancer Genome Atlas，TCGA 和泰国肝癌基因组与表达研究计划（The Thailand Initiative in Genomics and Expression Research for Liver Cancer，TIGER-LC））获取数据，分析 RNA 测序数据筛选潜在生物标志物；其次，收集患者血清样本，进行 RNA 分离、定量 PCR（qPCR）和酶联免疫吸附试验（ELISA）检测；最后，运用多种统计分析方法，如生存分析、多变量分析等评估生物标志物的诊断和预后价值。
在研究结果部分，主要有以下发现：
- 肿瘤 FOLR1 是与 HCC 干性特征相关的预后标志物：研究人员通过分析 TCGA 数据库中 HCC 队列的 RNA 测序数据，筛选出 186 个与 3 种干细胞 / 祖细胞标记物（KRT19、EPCAM 和 PROM1）表达正相关且在肿瘤组织中高表达的基因，进一步筛选发现叶酸受体 1（Folate receptor 1，FOLR1）是唯一对预后有显著影响的基因。在 TIGER-LC 队列中也得到了验证，高 FOLR1 表达患者生存期更短。这表明 FOLR1 是一种肿瘤源性的 HCC 预后标志物。
- 肿瘤 FOLR1 表达代表 HCC 预后不良的分子亚型，具有侵袭性生物学特征：对高 FOLR1 表达的 HCC 患者分子特征进行研究发现，FOLR1 表达与预后不良的分子亚型相关，且高 FOLR1 表达亚组中与 HCC 干细胞特征相关的通路以及多种致癌通路（如 p53、DNA 修复、Myc、E2F 和 PI3K/AKT/mTOR 通路）被激活。这意味着肿瘤 FOLR1 表达反映了 HCC 具有侵袭性生物学特征的不良预后分子亚型。
- 血清 FOLR1 水平是 HCC 的诊断生物标志物，尤其是与 AFP 联合使用时：研究人员检测 32 例手术切除的 HCC 患者血清 FOLR1 水平和肿瘤 FOLR1 表达水平，发现二者呈显著正相关。进一步研究表明，HCC 患者血清 FOLR1 水平显著高于慢性丙型肝炎（Chronic hepatitis C，CHC）患者和正常对照组。血清 FOLR1 水平诊断 HCC 的性能与 AFP 相当，二者联合使用可提高诊断准确性。这说明血清 FOLR1 水平可作为 HCC 的潜在肿瘤标志物，与 AFP 联合使用更具诊断价值。
- 血清 FOLR1 水平是早期 HCC 的预后生物标志物，尤其是与 GALAD 评分联合使用时：对 247 例 HCC 患者的研究发现，高血清 FOLR1 水平的患者总生存期（Overall survival，OS）明显短于低水平患者，且不受治疗方法影响。亚组分析显示，血清 FOLR1 水平对早期 HCC 患者预后评估更有价值。多变量分析表明，高 FOLR1 水平和 GALAD（Gender, Age, AFP-L3, AFP, and Des-gamma-carboxy prothrombin）评分与 HCC 患者预后不良相关，二者联合可更好地对患者进行预后分层。这意味着血清 FOLR1 水平可作为早期 HCC 的预后生物标志物，与 GALAD 评分联合使用能更精准评估预后。
在研究结论与讨论中，该研究首次证实 FOLR1 在 HCC 中的重要作用，肿瘤来源和循环中的 FOLR1 可作为 HCC 预后生物标志物，血清 FOLR1 水平可作为 HCC 诊断标志物和早期疾病预后指标。FOLR1 参与细胞对叶酸的摄取，在细胞生长、分化和增殖中起重要作用，且与多种致癌通路相关，这可能解释其在 HCC 肿瘤侵袭性和干性中的作用。同时，血清 FOLR1 水平联合 AFP 可提高 HCC 诊断准确性，联合 GALAD 评分可更好地预测患者预后。然而，该研究也存在一定局限性，如血清 FOLR1 的生物标志物潜力仅在单回顾性队列中测试，研究队列仅包含日本患者，无法评估种族差异的影响等。尽管如此，该研究成果为 HCC 的诊断、预后评估和个性化治疗提供了新的思路和潜在生物标志物，具有重要的临床意义，未来还需更多研究进一步验证 FOLR1 的临床应用价值。
