不同不孕病因下 LE-IUI 周期中优势卵泡的最佳大小探秘

研究人员针对排卵功能障碍和不明原因不孕患者的 LE-IUI 周期，探究优势卵泡最佳大小，结果有助于指导临床决策。

　　在不孕不育治疗的征程中，宫内授精联合促排卵（OI-IUI）是一种性价比颇高的方案，尤其适用于排卵功能障碍（Ovulatory dysfunction，OD）和不明原因不孕（Unexplained infertility，UI）的患者。来曲唑（Letrozole，LE）作为第三代芳香化酶抑制剂，自 2001 年起便成为重要的促排卵药物。它通过抑制雌激素生物合成，干扰垂体腺的雌激素反馈，促进血清促卵泡生成素（FSH）分泌，进而刺激排卵。然而，口服 LE 虽方便、促排卵效果好且对子宫内膜厚度影响小，但在 LE-IUI 周期中，触发排卵的最佳优势卵泡大小这一关键问题，却让医学界颇为头疼。

此前的研究对此莫衷一是，有的认为最佳优势卵泡大小在 16.1 - 18.0mm，有的则发现 19.1 - 21.0mm 时妊娠率最高 。这些研究由于缺乏对特定不孕人群的聚焦，且来曲唑使用方案各异，导致结论的适用性大打折扣。而排卵功能障碍约占不孕病因的 25%，不明原因不孕影响着约 15% 的不孕夫妇，在一些医疗中心，这两类患者甚至占到 IUI 患者的一半。提高这部分患者 IUI 的成功率迫在眉睫，在此背景下，中山大学孙逸仙纪念医院生殖医学中心的研究人员 Yihua Liang、Haiyan Lin 等人开展了一项研究，相关成果发表在《European Journal of Medical Research》上。

为解开这一谜团，研究人员进行了一项回顾性分析。他们收集了 2016 年 1 月至 2022 年 12 月在中山大学孙逸仙纪念医院生殖医学中心接受 LE-IUI 治疗的排卵功能障碍或不明原因不孕夫妇的超声和临床数据。研究经过医院伦理委员会批准，并在中国医学研究在线注册。

研究人员精心设定了严格的纳入和排除标准。纳入标准包括：女性年龄小于 40 岁；经子宫输卵管造影或腹腔镜手术证实双侧输卵管通畅；男性伴侣精液分析参数符合世界卫生组织指南；制备后总活动精子数（TMSC）≥10×10? 。患者需患有排卵功能障碍或不明原因不孕。排除标准则涵盖了诸如基础 FSH>10mIU/ml、既往卵巢或输卵管手术史、子宫内膜异位症或子宫腺肌病等多种情况。

在卵巢刺激方案方面，患者在月经周期第 3、4 或 5 天经阴道超声检查后，口服来曲唑（2.5 或 5mg / 天），持续 5 天，之后根据卵泡发育情况按需添加低剂量促性腺激素。通过经阴道超声（TVS）监测卵泡生长，当优势卵泡平均直径至少达到 18mm，或卵泡达到 14mm 且尿 LH 水平升高时，进行触发给药。触发药物采用人绒毛膜促性腺激素（HCG）、曲普瑞林或两者联合使用。IUI 在触发给药后 24 - 36 小时内进行。若出现优势卵泡直径小于 14mm 时的早期 LH 激增，或存在超过三个优势卵泡的情况，则取消该周期。

精子准备和授精也有一套严谨流程。IUI 当天，男性伴侣提供精液样本，经密度梯度离心法处理后，将约 0.5ml 精子悬液通过软导管注入子宫。授精后，患者需保持仰卧位至少 20 分钟，并在 IUI 后 48 小时进行 TVS 确认排卵，确认排卵后给予黄体酮进行黄体支持。

研究的主要结局指标是 HCG 阳性率，同时还对临床妊娠、早期流产、活产和多胎妊娠等情况进行了评估。统计分析使用 SPSS 25.0 软件，通过倾向得分匹配（PSM）平衡可能影响 IUI 结局的混杂因素。

研究结果令人眼前一亮。在比较排卵功能障碍和不明原因不孕患者的临床结局时发现，初始筛查的 693 个排卵功能障碍周期和 580 个不明原因不孕周期中，两组在匹配前，男女年龄、女性 BMI、基础 FSH、基础 LH、不孕持续时间等方面存在显著差异。经过 1:1 倾向得分匹配后，每组各有 411 个周期。此时，排卵功能障碍组的基础 LH 水平、优势卵泡大小、≥18mm 卵泡数量仍显著高于不明原因不孕组，且 HCG 阳性率、临床妊娠率、活产率也更高。

进一步根据优势卵泡大小分组分析发现，在排卵功能障碍患者中，17 - 18.9mm 组（A 组）的 HCG 阳性率、临床妊娠率、活产率显著低于 19 - 21.0mm 组（B 组）和 > 21.0mm 组（C 组）。而在不明原因不孕患者中，>21.0mm 组（C 组）的 HCG 阳性率显著低于其他两组。通过二元逻辑回归分析可知，对于排卵功能障碍患者，女性年龄和优势卵泡大小与 HCG 阳性率显著相关；对于不明原因不孕患者，优势卵泡大小是影响 HCG 阳性率的独立因素。

在讨论环节，研究人员指出，不同不孕病因的患者，最佳优势卵泡大小存在差异。这可能与排卵功能障碍和不明原因不孕患者不同的内分泌特征有关。在不明原因不孕患者中，卵泡超过 21mm 可能显著增加黄体化未破裂卵泡综合征（LUFS）的风险，导致 IUI 妊娠率下降。而在排卵功能障碍患者中，较大的优势卵泡反而能提高 LE-IUI 妊娠率，这可能与促性腺激素释放激素（GnRH）调节相关的促性腺激素激增衰减因子（GnSAF）有关。约 90% 的排卵功能障碍患者被诊断为多囊卵巢综合征（PCOS），其卵巢内大量小卵泡产生的 GnSAF 可延迟 LH 激增，使排卵周期与子宫内膜着床窗口同步。

这项研究首次对排卵功能障碍和不明原因不孕患者 LE-IUI 周期中的最佳优势卵泡大小进行了比较分析，通过倾向得分匹配控制混杂因素，减少了选择偏倚。但研究也存在一些局限性，如触发日未常规进行激素检测、卵泡测量可能存在医生间的差异、回顾性研究依赖病历数据可能产生偏倚、未区分来曲唑剂量、研究对象局限于 40 岁以下女性等。

总的来说，该研究表明，对于 40 岁以下女性，基于不孕病因的不同，LE-IUI 周期中优势卵泡的最佳大小也不同。排卵功能障碍患者触发排卵的最佳优势卵泡大小≥19.0mm，而不明原因不孕患者≤21mm 时，HCG 阳性率可能更高 。这一发现强调了在确定 LE-IUI 周期触发时机时，考虑不孕病因的重要性。不过，鉴于研究的回顾性和局限性，在临床实践中应用这些结论时需谨慎，未来还需前瞻性、大规模随机对照试验（RCTs）进一步验证。