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为解决癌症治疗难题，Aleta 公司研发多抗原靶向生物制剂，提升 CAR-T 疗效，有望提高癌症治愈率。
癌症治疗的困境与新希望
癌症，一直是威胁人类健康的 “头号杀手”。在众多癌症类型中，B 细胞癌症和实体瘤的治疗难度尤为突出。就拿 B 细胞癌症来说，尽管靶向分化簇 19（cluster of differentiation 19，CD19）的嵌合抗原受体 T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗法给患者带来了新的曙光，但肿瘤细胞却很 “狡猾”，它们常常通过降低或下调 CD19 抗原表达来躲避 CAR-T 细胞的攻击，导致大多数患者出现原发性治疗反应不佳或后续复发的情况。而实体瘤的治疗更是困难重重，CAR-T 细胞疗法面临着抗原快速下调、肿瘤微环境抑制 CAR-T 细胞功能等问题，使得单独使用 CAR-T 治疗实体瘤的效果非常有限。
为了攻克这些难题，Aleta Biotherapeutics 这家临床阶段的免疫肿瘤学公司开展了一系列研究。他们的研究成果备受关注，相关内容发表在《Biopharma Dealmakers》上。
主要技术方法
Aleta 公司主要运用了两种关键技术：一是开发了 CAR-T 细胞结合剂（CAR T-cell engagers，CTEs），这是一种简单但有效的蛋白质，可增强任何肿瘤细胞上 CAR-T 细胞靶抗原的表达；二是研发了共刺激多抗原 CTEs（co-stimulatory multi-antigen CTEs，CO-CTEs），其包含额外的结合域，用于共刺激 CAR-T 细胞。在研究过程中，通过临床前实验验证技术的可行性，并且开展了针对晚期 B 细胞淋巴瘤患者的 1/2 期临床试验（ClinicalTrials.gov 标识符 NCT06045910）。
研究结果
- CTEs 提升 CAR-T 细胞疗效：CTEs 含有多个结构域，最简单的形式是由 CAR-T 细胞的蛋白质靶点（如 CD19 胞外结构域）与结合第二种肿瘤相关抗原的抗体片段连接而成。临床前数据显示，CTEs 具有强大的抗肿瘤活性，安全性和药效学特征良好，还证实了其作用机制。Aleta 公司预计 ALETA - 001 这种 CTE 药物，能将接受 CD19 靶向 CAR - T 治疗患者的持久缓解率从不到 50% 提高到 60% 以上，并计划在 2025 年和 2026 年在全球提交新药临床试验申请（investigational new drug applications，INDs）123。
- CTEs 用于实体瘤治疗：Aleta 公司的研发管线中包含定制的 CTE 技术，旨在利用靶向 CD19 的 CAR-T 细胞对实体瘤发起有力攻击。他们开发的 CTEs 将 CD19 蛋白胞外结构域与实体瘤抗原结合剂结合在一起，能够同时攻击肿瘤，还能保留抗 CD19 CAR 的活性，利用正常且不断更新的 B 细胞群体来激活、增殖、分化 CAR-T 细胞，并延长其持久性，有望解决抗原逃逸和 CAR 持久性的问题，从而消除实体瘤4。
- CO-CTEs 增强 CAR-T 细胞功能：CO-CTEs 能够在 CAR 的结合位点周围组织共刺激蛋白，模拟经典的 T 细胞免疫突触。通过诱导免疫突触成分在 CAR 与靶肿瘤细胞结合的位点形成，CO-CTEs 显著提高了细胞毒性，同时还能通过与 CD2 和 CD28 的结合为 CAR 传递有效的信号，进一步增强 CAR-T 细胞的功能5。
- ALETA-001 的临床试验效果：Aleta 公司的领先项目 ALETA-001 是一种一流的 CTE，目前正在进行由英国癌症研究基金会资助的针对晚期 B 细胞淋巴瘤患者的 1/2 期试验，这些患者之前接受过 CD19 靶向 CAR-T 细胞治疗。ALETA-001 包含独特的结合结构域，一个来自 CD19 蛋白，可被任何抗 CD19 CAR-T 细胞识别；另一个是抗 CD20 抗体片段。它能与淋巴瘤细胞上的 CD20 结合，并在淋巴瘤细胞表面展示 CD19，就像是给肿瘤 “涂上” 了 CAR-T 细胞的靶抗原 CD19，使循环的 CAR-T 细胞能够通过 CD19 和 CD20 两种抗原识别并攻击肿瘤细胞，从而在患者体内产生更深入、更持久的治疗反应6。
研究结论与意义
Aleta Biotherapeutics 的研究成果为癌症治疗带来了新的希望。他们研发的 CTEs 和 CO-CTEs 技术，不仅能够提升 CAR-T 细胞疗法在 B 细胞癌症治疗中的疗效，还为实体瘤的治疗提供了新的策略。这些技术相对简单且具有广泛的实用性，使得公司能够针对多种癌症开展研究项目，包括多发性骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、胶质母细胞瘤和儿童脑癌等。ALETA-001 作为临床阶段的 B 细胞淋巴瘤治疗药物，将为 Aleta 公司的所有技术提供有力的临床支持。未来，这些特异性和强效的治疗方法有望成为各种侵袭性癌症患者的最佳定制解决方案，为癌症治疗领域带来革命性的变化。但在实际应用中，仍需进一步关注药物的长期安全性、不同癌症类型的适用性差异等问题，持续优化治疗方案，让更多患者受益。
