内质网膜重塑与癌细胞焦亡的机制

焦亡是一种高度炎性的程序性细胞死亡，因其在癌症治疗中的潜力而引起了人们的关注。

　　

细胞焦亡是一种高度炎症性的程序性细胞死亡方式，因其在癌症治疗中的潜力而备受关注。细胞焦亡的特征是细胞肿胀和“气泡”结构的形成，与内质网（ER）的动态密切相关。尽管人们对细胞焦亡的兴趣日益增加，但内质网如何触发细胞焦亡的精确机制仍不清楚，开发能够诱导这种细胞死亡形式的有效小分子也受到限制。鉴于这一过程在癌症进展中的重要性，研究内质网相关的细胞焦亡已成为一个关键领域。

2024年9月10日，北京大学和北京大学人民医院的研究人员在《Protein & Cell》上发表了一项研究（DOI: 10.1093/procel/pwae049），揭示了内质网膜重塑与细胞焦亡之间的新机制。研究发现，通过靶向内质网膜曲率的关键调节因子网蛋白-4（RTN4），可以诱导癌细胞的细胞焦亡并促进抗肿瘤免疫。

研究人员使用生物素标记的化学探针α-杧果苷（α-MG），鉴定RTN4为内质网膜曲率调节的关键因子。α-MG通过招募E3泛素连接酶UBR5，通过泛素-蛋白酶体系统诱导RTN4降解，触发广泛的内质网重塑。这种降解导致内质网形态从管状向片状转变，促进内质网与细胞膜的融合，并形成细胞焦亡细胞的典型“气泡”结构。

进一步研究发现，RTN4缺乏可激活caspase-3/GSDME通路，驱动细胞焦亡。体内研究表明，RTN4敲低显著抑制肿瘤生长，并增强免疫反应，尤其是与抗PD-1治疗联合时。该研究还强调α-MG作为RTN4潜在的小分子降解剂，突出了其在癌症治疗中的治疗潜力。

该研究的通讯作者Ke-Wu Zeng博士强调了这些发现的变革性：我们的研究确定了RTN4通过其在内质网膜动态中的作用，作为细胞焦亡的关键调节因子。靶向RTN4可以诱导强大的抗肿瘤免疫反应，为抗癌免疫治疗提供了有前景的策略。

RTN4作为细胞焦亡的可药用靶点的发现，为癌症治疗开辟了新的可能性。像α-MG这样降解RTN4的小分子可以开发成新的抗癌药物。此外，RTN4降解与抗PD-1治疗等免疫检查点抑制剂的协同效应，突出了联合疗法改善抗肿瘤效果的潜力。这项研究为未来针对内质网动态以对抗癌症的临床应用奠定了基础。