共同发生的突变可能限制KRAS G12C抑制剂在结直肠癌和胰腺癌中的有效性

根据最近一项大型多数据库分析的结果，携带KRAS G12C突变的结直肠癌和胰腺导管腺癌通常携带其他可能与KRAS G12C抑制剂耐药相关的遗传改变，尽管之前没有接受过这种治疗。

　　

一项大规模多数据库分析的最新结果显示，携带KRAS G12C突变的结直肠癌和胰腺导管腺癌患者中，许多癌症还存在其他基因改变，这些改变可能与对KRAS G12C抑制剂的耐药性有关，尽管这些患者此前并未接受过此类治疗。

该研究发表于《Clinical Cancer Research》，这是美国癌症研究协会（AACR）的期刊。

研究作者：Hao Xie博士，医学博士，梅奥诊所综合癌症中心的医学肿瘤学家。

“KRAS通路在细胞生物学中起着关键作用，它调节细胞的生长、增殖、分化和存活，”Xie说，“在正常细胞中，KRAS信号通路受到严格调控，但像KRAS G12C这样的突变会导致信号通路持续激活，从而推动癌症进展。这些KRAS突变是许多癌症的主要驱动因素，也与预后不良和化疗耐药性有关。”

据Xie介绍，KRAS G12C突变在所有结直肠癌病例中约占3%，在胰腺腺癌病例中约占1% - 2%。

KRAS G12C抑制剂（如索托拉西布[Lumakras]和阿达格拉西布[Krazati]）对一些携带该突变的癌症患者有效，但许多患者的癌症即使此前未接触过KRAS G12C抑制剂，也对治疗产生耐药性。

研究方法：通过对来自四个不同队列的14,344名结直肠癌患者和5,438名胰腺导管腺癌患者的循环肿瘤DNA数据进行分析，Xie团队试图找出可能导致这些癌症对KRAS G12C抑制剂产生原发性耐药的共存基因改变。

研究结果：在携带KRAS G12C突变的癌症患者中，研究人员在国家结直肠癌队列中发现了46.5%的耐药相关共存改变，在国家胰腺导管腺癌队列中发现了16.4%，在梅奥诊所结直肠癌队列中发现了53.8%，在梅奥诊所胰腺导管腺癌队列中发现了36.4%。

在所有组中，最频繁的共存改变是其他非G12C KRAS突变，这些突变在每个队列中至少35.4%的患者癌症中被观察到。除了KRAS，携带KRAS G12C突变的结直肠癌患者最常见的改变包括NRAS、BRAF、MAP2K1和EGFR的点突变和扩增，而MYC扩增则存在于两个胰腺癌患者队列中携带KRAS G12C突变的肿瘤中。

最值得注意的是，胰腺癌患者的肿瘤中如果存在KRAS G12C和耐药相关共存突变（包括其他非G12C KRAS改变），其平均总生存期为4个月，而那些胰腺癌仅携带KRAS G12C突变但没有其他共存突变的患者平均总生存期为22个月。没有KRAS G12C突变的胰腺癌患者平均总生存期为25个月。

作者评论：“这些与预后不良相关的其他共存突变可能作为细胞适应和原发性耐药机制，这也解释了KRAS G12C抑制剂单药治疗效果有限的原因，”Xie说，“它们的存在还表明结直肠癌和胰腺癌的肿瘤异质性更高，强调了对携带KRAS G12C突变的肿瘤进行共存耐药改变测序的重要性。”

“KRAS G12C抑制剂非常有前景，但它们并非这些癌症的万能药。患者及其医生需要了解当前的局限性。”