血清白蛋白与静脉血栓的因果探秘：双向孟德尔随机化分析与生物信息学解析

为探究血清白蛋白与静脉血栓栓塞（VTE）因果关系，研究人员开展双向孟德尔随机化分析，发现低白蛋白水平增加 VTE 风险。

　　# 血清白蛋白与静脉血栓的关联研究：探索因果与机制
在医学领域，静脉血栓栓塞（Venous Thromboembolism，VTE）如同潜藏在身体里的 “定时炸弹”，它包括深静脉血栓（Deep Vein Thrombosis，DVT）及其严重后果肺栓塞（Pulmonary Embolism，PE） ，是一种常见且可能致命的疾病。2010 年，血栓栓塞性疾病估计导致了全球四分之一的死亡，堪称 “健康杀手”。识别 VTE 的风险因素并进行早期预防，对患者的预后至关重要。像不动、肥胖、年龄大这些都是常见的风险因素，而遗传因素也在其中起着重要作用，比如抗凝血酶（Antithrombin，AT）、蛋白 C（Protein C，PC）和蛋白 S（Protein S，PS）基因突变，会让蛋白质的抗凝功能 “失灵”。

血清白蛋白在维持血浆胶体渗透压方面发挥着关键作用，同时还具备抗氧化、抗炎、抗凝以及抗血小板聚集等多种生理功能。不少观察性研究表明，白蛋白水平降低与 VTE 风险增加有关。然而，观察性研究的证据可能受到混杂因素或反向因果关系的影响。血清白蛋白浓度容易受到感染、营养不良、肾脏疾病等多种潜在因素的干扰，这使得它与 VTE 之间的直接因果关系变得扑朔迷离。

为了揭开这层神秘的面纱，四川大学华西医院的研究人员 Xuemei Xia、Xin Tie 等人开展了一项研究，相关成果发表在《Thrombosis Journal》上。这项研究意义重大，不仅有助于明确血清白蛋白在静脉血栓形成过程中的作用，还可能为 VTE 的预防和治疗开辟新的道路。

研究人员采用了双向两样本孟德尔随机化分析（Bidirectional Two-Sample Mendelian Randomization Analysis）方法，利用白蛋白全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）数据以及来自不同来源的 VTE 数据集进行研究。同时，为了减少不同数据集之间的异质性，他们还对孟德尔随机化结果进行了荟萃分析（Meta-Analysis）。此外，研究人员通过识别与暴露相关的基因，运用生物信息学技术进行基因富集分析，并借助 Cytoscape 软件找出关键基因。

研究结果

1. 工具变量的选择：研究人员详细评估了与暴露相关的每个独立单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）。结果显示，这些工具变量（Instrumental Variables，IVs）的 F 统计量均超过 10，表明因弱工具变量导致偏差的风险较低。
2. 双向孟德尔随机化分析
   • 血清白蛋白对 VTE 的因果效应：研究发现血清白蛋白水平降低与 VTE 的发生存在因果关系。在不同的研究中，如 GCST90025992、GCST90092807 和 GCST90018945 研究，采用逆方差加权（Inverse Variance Weighting，IVW）方法进行 MR 分析，得到的 VTE 的优势比（Odds Ratio，OR）各不相同。随后对这三项研究进行荟萃分析，得出综合 OR 为 0.739（95% CI：0.695 - 0.787，P = 1.82×10^-9） ，这意味着较高的白蛋白水平可能对降低 VTE 风险具有保护作用。
   • 血清白蛋白对 DVT 的因果效应：同样使用 IVW 方法，研究发现白蛋白对 DVT 也有显著的因果影响。不同研究中 DVT 的 OR 值不同，荟萃分析后总体 OR 为 0.700（95% CI：0.646 - 0.772，P = 2.96×10^-15） ，说明高白蛋白水平或许能降低 DVT 风险。
   • 血清白蛋白对 PE 的因果效应：最初的 IVW 分析表明白蛋白对 PE 有显著因果效应。不同研究的 PE 的 OR 值不同，三项研究的荟萃分析显示总体 OR 为 0.693（95% CI：0.646 - 0.743，P = 9.64×10^-25） ，提示高白蛋白水平可能减少 PE 的发生风险。
   
   
3. 敏感性分析：通过漏斗图、Cochran’s Q 检验、MR-Egger 截距和 MR-PRESSO 分析等多种方法进行敏感性分析，结果表明不存在异质性和水平多效性。留一法敏感性分析也未发现单个 SNP 是白蛋白与 VTE 因果关系的主要驱动因素。
4. 反向 MR 分析：在反向分析中，所有方法均表明遗传预测的 VTE 与血清白蛋白之间不存在显著的因果关联。
5. 生物学功能分析：研究人员利用 FUMA 进行基因定位，确定了与白蛋白和 VTE、DVT、PE 相关的基因。通过基因本体（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）功能富集分析发现，与白蛋白和 VTE 相关的基因主要富集在对抗原刺激的炎症反应、白细胞介素 - 1 受体结合等途径；与白蛋白和 DVT 相关的基因在对抗原刺激的炎症反应等方面显著富集；与白蛋白和 PE 相关的基因则主要与受体介导的内吞作用等有关。此外，还确定了 TP53、TNF、IL6 等多个关键基因。

研究结论与讨论

综合来看，该研究的双向 MR 分析证实了血清白蛋白与 VTE（包括 DVT 和 PE）之间存在显著的因果关系。生物信息学分析表明，这种因果关系可能是由炎症和细胞因子介导的。此前的研究虽然发现低血清白蛋白与 VTE 风险增加有关，但无法确定因果关系，而这项研究弥补了这一不足。

不过，研究也存在一些局限性。例如，研究数据仅来自欧洲血统人群，可能限制了研究结果的普遍性；尽管敏感性分析未发现水平多效性，但 MR-Egger 检测平衡多效性的能力有限，且 MR-PRESSO 要求大多数工具变量有效，这一假设若不成立可能导致结果解读不准确。此外，基于全基因组显著性的 SNP 选择可能会引入具有下游多效性的 SNP，或排除具有中等效应的生物学相关变异。

尽管如此，该研究为血清白蛋白在 VTE 中的潜在因果作用提供了有价值的见解，为后续研究奠定了坚实基础。未来的研究可以纳入更多不同种族的人群，进一步明确血清白蛋白作为 VTE 生物标志物和治疗靶点的临床潜力，有望为 VTE 的防治带来新的突破。