A 膜脂质标记物揭示 1 型先天淋巴细胞在健康 - 疾病连续体中的动态变化

为区分自然杀伤细胞（NK）和 1 型先天淋巴细胞（ILC1），研究人员利用 AsGM1 进行研究，发现其可精准划分 ILC1 和 NK 细胞。

　　在免疫学的神秘世界里，细胞身份的界定一直是个充满挑战的谜题。先天淋巴细胞（ILCs）作为免疫系统的重要成员，其不同亚群之间的界限并不清晰，尤其是自然杀伤细胞（NK cells）和 1 型先天淋巴细胞（ILC1s），它们之间的相似性和可塑性使得在免疫反应和疾病发生过程中，很难明确它们各自独特的贡献。以往用于区分 NK 细胞和 ILC1s 的传统标记物，如 Eomes、CD49b、CD200R 等，由于在不同细胞状态下表达不稳定，无法准确区分这两种细胞。因此，寻找一种可靠的标记物来精准划分 NK 细胞和 ILC1s，成为免疫学领域亟待解决的重要问题。

为了攻克这一难题，来自美国密歇根大学医学院微生物与免疫学系等多个机构的研究人员开展了一项深入研究。他们将目光聚焦在一种名为唾液酸 - GM1（Asialo - GM1，AsGM1）的膜脂质上，试图探究其是否能成为区分 NK 细胞和 ILC1s 的有效标记物。该研究成果发表在《iScience》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在实验动物模型方面，选用了 C57BL/6、Rag2^-/-和 CD11c^dnR等品系的小鼠，为研究提供了不同的实验背景。利用转录组测序（RNA - seq）技术，对不同细胞亚群的基因表达谱进行分析，从分子层面揭示细胞的特征。借助流式细胞术和细胞分选技术，精确地检测和分离出目标细胞群体，以便进行后续的深入研究。

研究结果令人瞩目。首先，AsGM1 可精准区分组织中的 ILC1 和 NK 细胞。AsGM1 主要在 1 型先天淋巴细胞（Group 1 ILCs）中表达，在其他淋巴细胞中几乎不表达。通过对不同组织中 Group 1 ILCs 的分析发现，AsGM1 将其清晰地分为 AsGM1^-和 AsGM1⁺两个亚群。AsGM1^- ILCs 表现出 ILC1 的特征，如表达 CD200R 和 T - bet，缺乏 Eomes 和 CD49b；而 AsGM1⁺ ILCs 则具有 NK 细胞的特点，表达 Eomes、T - bet 和 CD49b，缺乏 CD200R 和 TRAIL。进一步研究发现，AsGM1 在 NK 细胞发育的早期即未成熟 NK（iNK）阶段就开始表达，且早于 Eomes，这表明 AsGM1 在 NK 细胞谱系的分化中可能发挥着重要作用。

其次，转录组分析明确了 AsGM1 划分的先天淋巴细胞为真正的 NK 细胞和 ILC1s。对 AsGM1^-和 AsGM1⁺的 Group 1 ILCs 进行 RNA - seq 分析，发现了 281 个差异表达基因（DEGs）。其中，与 ILC1s 相关的基因如 Cd200r1、Cd200r2 等在 AsGM1^- ILCs 中高表达，而与 NK 细胞相关的基因如 Eomes、Prf1 等在 AsGM1⁺ ILCs 中大量表达。这一结果与之前独立研究中通过其他标记物区分的 ILC1s 和 NK 细胞的转录组数据高度一致，从而确凿地证明了 AsGM1 划分的细胞亚群的真实性。

再者，AsGM1 在从稳态到急性反应的连续过程中表达稳定。在碳四氯化碳（CCl₄）诱导的急性肝损伤模型中，研究人员发现，无论肝脏 ILC1s 处于静止状态还是急性激活状态，AsGM1 的表达都能可靠地区分 ILC1s 和 NK 细胞。ILC1s 始终保持 AsGM1^-的特征，而 NK 细胞则一直呈现 AsGM1⁺的状态，这充分显示了 AsGM1 在生理应激条件下的稳定性和可靠性。

然后，AsGM1 可作为追踪 Group 1 ILCs 内细胞谱系动态变化的潜在工具。在 TGFβ 驱动的 NK - to - ILC1 可塑性的体内和体外模型中，以及在衰老唾液腺（SG）的研究中，AsGM1 的表达始终保持稳定。在 TGFβ 驱动的模型中，随着 NK 细胞向 ILC1 样细胞的转变，Eomes 表达下调，而 AsGM1 表达不变；在衰老的 SG 中，AsGM1 标记出了一种新的与年龄相关的 ILC1 样状态，这表明 AsGM1 能够有效地追踪 NK - to - ILC1 的可塑性变化。

最后，在弓形虫（T. gondii）感染模型中，AsGM1 揭示了 Group 1 ILCs 的扩展景观。感染后，研究人员观察到 ILC1 池扩大，NK 细胞池减少，同时发现了两种具有不同 AsGM1 表达水平的 ILC1 样细胞亚群。一种是具有中间 AsGM1 表达的过渡性 ILC1 样细胞，另一种是缺乏 NCR1 且 AsGM1 表达也为中间水平的 ILC1 样细胞。这一发现极大地扩展了 Group 1 ILCs 的多样性。

在研究结论和讨论部分，该研究具有重要意义。AsGM1 作为一种优越的细胞标记物，在区分 NK 细胞和 ILC1s 方面展现出了卓越的性能，其准确性和可靠性超越了传统标记物。通过以 AsGM1 为核心的研究方法，研究人员精确地描绘了 Group 1 ILCs 的景观及其在健康 - 疾病连续体中的可塑性变化。这一成果有助于深入理解 NK 细胞和 ILC1s 在免疫调节中的独特作用，为进一步研究先天淋巴细胞的功能和机制奠定了坚实的基础。此外，AsGM1 在追踪细胞谱系动态变化方面的潜力，为未来在临床环境中识别过渡状态细胞提供了新的思路，有望为免疫相关疾病的治疗策略提供重要的理论依据。然而，该研究也存在一定的局限性，目前仅在小鼠模型中进行，未来需要进一步在人体组织中验证 AsGM1 的作用，以明确其在临床治疗中的实际应用价值。