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为解决新噬菌体宿主范围难以预测的问题，研究人员分析金黄色葡萄球菌噬菌体受体结合蛋白（RBPs），开发 PhARIS 工具，助力噬菌体疗法。
# 探秘金黄色葡萄球菌噬菌体：解锁精准治疗新密码
在细菌与病毒的微观战场上，金黄色葡萄球菌（
Staphylococcus aureus）与噬菌体的 “战争” 一直是科学界关注的焦点。金黄色葡萄球菌，这个在医疗环境和日常生活中都让人头疼的 “麻烦制造者”，是引发多种感染性疾病的重要病原菌。尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），它对 β- 内酰胺类抗生素产生了耐药性，使得传统抗生素治疗效果大打折扣。据统计，2019 年，仅金黄色葡萄球菌感染就导致了超过 100 万人死亡，其中 70 多万例与抗生素耐药相关 。面对这一严峻形势，噬菌体疗法作为一种潜在的替代治疗手段，重新进入了人们的视野。
噬菌体，作为专门感染和杀死细菌的病毒，具有高度特异性，理论上可以精准打击目标细菌，减少对有益菌群的影响。然而，在实际应用中，噬菌体疗法面临着一个关键难题 —— 新噬菌体的宿主范围难以预测。这就好比拿着一把钥匙，却不知道它能打开哪扇门，极大地限制了噬菌体疗法的广泛应用。为了攻克这一难题，来自德国图宾根大学等多个机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Cell Reports》上。
在这场探索之旅中，研究人员采用了多种先进的技术方法。首先是生物信息学分析，通过对大量噬菌体基因组数据的挖掘，筛选出潜在的受体结合蛋白（RBPs）基因。同时，运用蛋白质序列分析技术，对 RBPs 进行聚类和特征分析。实验技术方面，利用重组蛋白表达与纯化技术，获得带有绿色荧光蛋白（GFP）标记的重组 RBPs，以便研究其与不同细菌菌株的结合特性。此外，还进行了噬菌体感染实验和吸附实验，综合评估噬菌体与宿主菌之间的相互作用。
研究结果令人眼前一亮。研究人员成功鉴定出 335 种金黄色葡萄球菌噬菌体的 RBPs，并将其分为 8 个不同的聚类。进一步分析发现，大多数噬菌体编码两种不同的 RBPs，且这些 RBPs 均以金黄色葡萄球菌细胞壁磷壁酸（WTA）聚合物为受体，但对 WTA 的糖基化模式和主链结构存在不同偏好。
在 RBP 的结合特性研究中，以 Twortvirinae FK 噬菌体为例，其 RBP1 能不可逆地结合 WTA，而 RBP2 则可逆结合，呈现出典型的两步结合模式。这种结合模式影响着噬菌体对不同宿主菌的感染能力。研究人员还发现，不同聚类的 RBPs 与噬菌体的感染行为密切相关。例如，Rosenblumvirus 的 RBP1 亚聚类与噬菌体的宿主范围紧密对应，FP68 的 RBP1 仅对特定糖基化修饰的 WTA 有强吸附，反映了该亚聚类噬菌体的感染特异性。
为了更便捷地预测噬菌体的宿主范围，研究人员开发了一款名为噬菌体金黄色葡萄球菌 RBP 识别系统（Phage Aureus RBP Identification System，PhARIS）的工具。通过输入噬菌体基因组序列，PhARIS 能够预测潜在的 RBPs、其所属聚类以及可能的结合特异性。研究人员利用该工具对多种噬菌体进行分析，结果显示预测结果与实际感染实验高度吻合，验证了 PhARIS 的可靠性。
此外，研究人员还发现，Bronfenbrennervirinae F13 的 RBP 可以作为检测其他葡萄球菌中是否存在与金黄色葡萄球菌类似 WTA 结构的有效工具。通过与不同葡萄球菌菌株的结合实验，结合基因组分析，证实了该 RBP 能够快速、可靠地检测出携带特定 WTA 结构的菌株，这对于研究葡萄球菌的致病性和水平基因转移具有重要意义。
研究结论和讨论部分进一步强调了这些发现的重要性。该研究揭示了金黄色葡萄球菌噬菌体 RBPs 的多样性和特异性，为深入理解噬菌体与宿主菌的相互作用机制提供了关键线索。PhARIS 工具的开发，为噬菌体疗法的临床应用提供了有力的技术支持，有助于筛选出更具潜力的噬菌体用于治疗金黄色葡萄球菌感染。同时，F13-RBP 在检测特定 WTA 结构方面的应用，为研究葡萄球菌的进化、致病性以及耐药基因传播提供了新的视角。
然而，研究也存在一定的局限性。目前 PhARIS 仅适用于分析感染金黄色葡萄球菌的噬菌体，对于感染其他细菌的噬菌体分析还需要进一步升级。而且，噬菌体的感染能力还受到细菌的噬菌体免疫机制等多种因素影响，即使 RBP 序列发生微小变化，也可能导致结合特异性改变，而这些是当前 PhARIS 无法预测的。
尽管如此，这项研究仍然为噬菌体疗法的发展开辟了新的道路。未来，随着技术的不断进步和研究的深入，有望进一步完善 PhARIS 工具，拓展其应用范围，克服现有局限性，让噬菌体疗法在对抗耐药菌感染的战斗中发挥更大的作用，为人类健康带来新的希望。
